Science 子刊 | 运动真的会让人快乐！席正雄团队发现脑内运动奖赏神经回路

排版 | AiBrain 编辑团队

运动带来快乐，相信很多人都有对跑步调节情绪的切身体验，同样享受跑步快乐的还包括自然界的不少动物¹。

由于跑步调动了机体自我修复机能并带来的积极的心理效果，它也被运用于抗抑郁、抗成瘾的临床治疗，并引起了神经科学领域的研究兴趣。

关于跑步如何兴奋大脑的机制，以往研究提供了多种解释，包括跑步能调动脑内多巴胺²、内源性阿片^{1 3}、内源性大麻素⁴的释放。然而，四肢的运动是如何触发这些“快乐神经递质”的释放，我们的认识仍十分有限。

最近，美国国立药物滥用研究所（National Institute on Drug Abuse）的席正雄研究员所带领的研究团队（第一作者贺毅）在Science Advances上发表了一篇题为 A red nucleus-VTA glutamate pathway underlies exercise reward and exercise’s therapeutic effects against cocaine use 的研究，揭示了一个由新发现的红核 (Red Nucleus, RN) 到腹侧被盖区 (Ventral Tegmental Area, VTA) 的谷氨酸神经通路所介导的运动奖赏和以运动对抗可卡因成瘾的新机制，从中枢神经回路的层次上为阐明运动奖赏提供了一种全新的解释。

RN和VTA是位于中脑的两个神经核团。RN是构成锥体外系运动系统的一部分，接受来自小脑和同侧运动皮层的输入，并投射到对侧的髓质束和脊髓，形成红核脊髓束。

结构上，RN分为结构相连的小细胞部 (RNp) 和大细胞部 (RNm)，在不同动物的四肢运动和运动协调中发挥着突出的作用，然而人们对它们在高度进化的人脑中的功能却知之甚少⁵。

属于基底核的VTA是在中脑当中位于RN的下方的一个重要脑区，特别是VTA当中的多巴胺神经元，在奖赏系统、动机、认知和药物成瘾方面具有多种功能。

有趣的是，虽然RN和VTA是两个紧邻的神经结构，以往研究都把它们归入各自的神经系统进行分别研究，然而Science Advance这篇文章的研究通过神经示踪和电生理等解剖学和生理学的实验手段，却意外发现了这两个“邻居＂实际上存在神经回路上的联系，主要是通过RN的RNm一部分谷氨酸能细胞，在红核脊髓束下行交叉经过对侧VTA的区域时，与VTA多巴胺细胞形成突触连接。

因此，研究组对于这一新发现的神经回路的功能大胆地提出了这一假说：动物在运动四肢时，这部分RN谷氨酸能神经元通过下行的红核脊髓束参与控制肢体运动，同时在途经对侧VTA时，部分纤维或其侧支也刺激了该区域的多巴胺细胞产生同步兴奋，从而构成运动奖赏的部分神经学机制。

接着，该假说在小鼠滚轮跑步模型（Wheel-running, WR）实验中被证实，通过免疫组化和RNAscope对神经元活性标记分子c-fos在跑步模型小鼠脑内分布的分析发现，c-fos在双侧RN的谷氨酸能神经元显著表达（图1），VTA多巴胺细胞的c-fos信号亦有相应增强；而且，神经逆行示踪技术表明，这些c-fos表达的RN谷氨酸能细胞接受来自VTA的逆行示踪信号。

同时，基于光遗传学-电生理技术的神经回路的功能检测发现，通过兴奋性光敏通道ChR2选择性刺激RN谷氨酸能神经纤维，能诱导VTA多巴胺细胞的兴奋性。

在进一步的行为学实验中，用抑制性光敏通道NpHR选择性抑制RN谷氨酸能细胞到VTA多巴胺细胞这条神经通路，能显著抑制小鼠的滚轮跑步行为。

以上结果从多个角度验证了RN-VTA这条新发现的神经通路与运动奖赏的相关性。

图1 跑步诱导c-fos在双侧红核的表达

那么，刺激这条新发现的神经通路，是否也能产生如同运动对精神依赖性药物成瘾的治疗所出现的类似的抑制作用呢？

为了回答这个问题，首先，研究组结合小鼠跑步模型和可卡因自身给药行为模型 (Drug self-administration) ，观察到和以往大鼠研究相似的结论，即在小鼠的可卡因自身给药训练的同时提供跑步滚轮，显著降低了小鼠对可卡因的摄药行为（图2），甚至也能抑制小鼠停止摄药阶段之后的觅药活动，而且这种作用对雌性小鼠的摄药行为的影响比起雄性小鼠更为明显。

在此行为学研究模型的基础上，研究组运用光遗传学工具兴奋性的光敏通道ChR2在Vglut2-Cre转基因小鼠的RN和DAT-Cre转基因小鼠的VTA分别表达，在这两种小鼠摄取可卡因的同时，分别选择性地兴奋RN的谷氨酸能神经通路和VTA多巴胺神经元，以模拟滚轮跑步兴奋RN-VTA通路的效果。

结果正如预期，光刺激RN投射至VTA的谷氨酸神经和VTA的DA细胞，都同样地降低了小鼠对可卡因的自身给药行为。以上行为学研究的结果提示，RN-VTA的神经回路所激发的多巴胺系统的奖赏效应，一定程度上补偿替代了可卡因诱导的欣快感，从而降低了实验动物对可卡因摄入的渴求。

RN-VTA神经回路与运动奖赏关系的意外发现，使我们对红核与VTA多巴胺奖赏系统的结构功能上的联系获得了新的认识；同时，我们也更深入地看到，大脑固有的不同系统的神经回路上的联系，潜在地赋予了行为和精神在功能层面的双向调节能力。

奖赏、成瘾等研究一直都是神经科学的热门研究领域，与摄食紊乱、毒品成瘾、抑郁、焦虑等精神疾病相关，从神经科学的角度探索运动如何作为一种健康有益的行为对广泛脑内不同神经递质系统产生影响，很有希望会为这些精神方面的疾病的治疗提供一套基于调动身心自我修复潜能的新的方案。

文章链接：

https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.abo1440

参考文献（上下滑动查看）：

[1] J. H. Meijer, Y. Robbers, Wheel running in the wild. Proc Biol Sci 281, (2014).

[2] L. Zhang, Y. Feng, W. Ji, J. Liu, K. Liu, Effect of Voluntary Wheel Running on Striatal Dopamine Level and Neurocognitive Behaviors after Molar Loss in Rats. Behav Neurol 2017, 6137071 (2017).

[3] H. Boecker et al., The runner's high: opioidergic mechanisms in the human brain. Cereb Cortex 18, 2523-2531 (2008).

[4] E. Heyman et al., Intense exercise increases circulating endocannabinoid and BDNF levels in humans--possible implications for reward and depression. Psychoneuroendocrinology 37, 844-851 (2012).

[5] Basile, Gianpaolo Antonio, et al. "Red nucleus structure and function: from anatomy to clinical neurosciences." Brain Structure and Function 226.1 (2021): 69-91.

转载自 | BioArt

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