【中国声音】Meige综合征苍白球脑深部电刺激的微毁损效应研究 - 脑医汇 - 神外资讯

近期，北京大学人民医院神经外科团队在Nature子刊Scientific Reports上发表了题为Micro Lesion Effect of Pallidal Deep‑brain Stimulation for Meige Syndrome的研究论文。本研究针对于前期研究，分析了Meige综合征患者苍白球内侧核（globus pallidus interna，GPi）脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）治疗中的微毁损效应（micro lesion effect，MLE），研究表明MLE的程度有助于预测术后12个月Meige综合征患者DBS治疗的临床症状改善。此外，临床医师应在MLE消失后再行DBS开机。北京大学人民医院神经外科刘如恩教授为本文的通讯作者，北京大学刘佳雨博士、北京大学人民医院神经外科丁虎主治医师和许可博士为本文的共同第一作者。

Jiayu Liu; Hu Ding; KeXu; Dongliang Wang; Jia Ouyang; Zhi Liu; Ruen Liu. Micro lesion effect of pallidal deep‑brain stimulation for meige syndrome. Scientific Reports. 2022 Nov 21;12(1):19980. doi: 10.1038/s41598-022-23156-2. PMID: 36411289.

引言

Meige综合征是一种好发于中老年女性的肌张力障碍性疾病，以法国神经科医师Henry Meige的名字来命名，他首先总结了这种以双侧眼睑痉挛和口下颌肌张力障碍为核心症状的颅颈段性肌张力障碍。Meige综合征患者很少自发缓解，多数症状会慢性进展，严重者会出现功能性失明，颞下颌关节错位以及呼吸机痉挛，明显影响患者的生活质量。

DBS是通过手术将刺激电极植入脑深部的特定靶点来实现的，它可以通过电和神经化学机制持续产生电极周围的电活动，调节异常的神经网络活动和可塑性，并调节运动环路以治疗肌张力障碍。近年来的大量研究表明，DBS不仅可以改善患者的运动障碍，而且可以对患者的情绪、睡眠、生活功能和质量产生积极影响。在之前帕金森病的研究中，已经有关于MLE的报道。MLE的产生可能是由电极植入引起的微小血肿和水肿引起的，这会诱导局部小胶质细胞的增殖。MLE通常发生在术后早期，表现为患者症状的改善。有研究表明MLE可能是帕金森病底丘脑核DBS治疗有效性的预测因子。

据我们所知，关于Meige综合征患者MLE的研究很少。此外，Meige综合征GPi-DBS治疗中出现的MLE是否是其疗效的预测因子仍然未知。本研究的目的是分析Meige综合征患者GPi-DBS治疗中出现的MLE，并确定MLE的程度是否有助于预测其临床症状改善。

方法

患者

对2017年9月至2020年9月在北京大学人民医院神经外科接受GPi-DBS治疗的32例原发性Meige综合征患者进行了回顾性分析，诊断标准主要基于患者存在眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍、颈部肌张力障碍及眨眼频率增加等症状。

纳入标准如下：1.由经验丰富的神经科医生诊断原发性Meige综合征；2.所有患者都接受了系统、规律的治疗，包括口服药物，其中一线用药包括抗精神病药（匹莫嗪、氟哌啶醇），二线用药包括多巴胺受体阻滞剂（四苯嗪）、GABAB受体激动剂（巴氯芬）和非典型抗精神药物（氯氮平），术前接受肉毒毒素A局部注射治疗1年以上，仍存在严重的功能损害；3.无抗精神病药物接触史；4.除肌张力障碍外，余神经系统查体正常；5.脑MRI影像无明显异常。排除标准如下：1.由于共患病，比如未经控制的高血压或者脑MRI显示广泛的脑萎缩或腔隙性脑梗塞，患者接受外科手术风险高；2.失访及临床数据缺失。

手术步骤及DBS程控

双侧GPi-DBS的手术步骤与我们团队在先前研究中应用的一致。简而言之，患者在局麻下接受了双侧立体定向手术，通过立体定向MRI结合微电极记录定位苍白球内侧核。GPi通常位于前联合-后联合连线中点前方2-3mm，前联合-后联合所在平面外侧18-22mm，下方6-9mm。植入DBS电极（品驰L302型）和脉冲发生器（品驰G102R），并通过神经成像确认电极的最终位置（图2）。术后一个月开始刺激，根据患者的反应逐步调整最佳刺激参数。标准脉冲参数的脉宽为60us，频率为130Hz，电压根据患者个体进行调整。此外，根据每个患者对神经刺激的反应，可以在门诊随访或通过远程程控应用程序逐步调整参数。

评估和随访

为了检测运动功能的变化，评估在特定时间点获得的视频录像，依据BFMDRS运动分量表（BFMDRS-M，得分范围为0-40，得分越高表示运动功能损害越大）计算患者BFMDRS评分，特定的时间点包括：DBS术前3天（基线），术后24小时，术后1个月内每周1次直至开机，术后6个月和术后12个月。MLE定义为电极植入后、电刺激开始前观察到的运动评分改善。MLE的程度定义为基础状态（手术前）和最大MLE时的运动评分差异。

统计分析

采用线性回归分析检验MLE的程度或持续时间与DBS术后症状改善之间的关系。对数据进行t检验评估其符合正态分布。组间的统计学显著性差异的p<0.05。数值变量表示为平均值±SD，定性变量表示为绝对值，应用SPSS 25.0进行统计分析。

结果

患者

共有32名Meige综合征患者纳入研究，其中27名患者出现MLE，另5名患者未出现。术前，两组患者的临床特征在年龄（MLE组59.22±8.76岁，非MLE组61.00±10.37岁）、女性比例（MLE组77.78%，非MLE组80.00%）和病程（MLE组5.15±4.53年，非MLE组3.60±2.51年）方面相似，且两组患者的基线功能状态（BFMDRS-M评分）无显著差异（表1）。

表1

MLE

在MLE组，MLE出现在GPi-DBS术后48小时内，平均BFMDRS-M评分改善率为49.35±18.16%，MLE引起的BFMDRS-M评分最大改善出现的时间平均为术后35.9h（出现时间范围为术后24-48h）。GPi-DBS术后6个月，平均BFMDRS-M评分改善率为46.42±33.68%，术后12个月，平均BFMDRS-M评分改善率为50.28±29.70%。MLE组患者中，相较于术前基线，BFMDRS-M评分在MLE出现时（术后48小时内，t=10.8；p<0.001）、术后6个月（t=6.69；p<0.001）及术后12个月（t=7.01；p<0.001）均有明显改善（表2）。

表2

本研究还发现，MLE的程度与术后12个月时BFMDRS-M评分改善率呈正相关（R=0.579，R2=0.335 and p=0.002，如图1），但与术后6个月时BFMDRS-M评分改善率无相关性（R=0.497，R2=0.247 and p=0.080）。此外，在MLE出现时（R=0.082，R2=0.007 and p=0.683）、术后6个月（R=0.042，R2=0.002 and p=0.836）与术后12个月（R=0.137，R2=0.019 and p=0.496），MLE持续时间与BFMDRS-M评分改善率亦无相关性。

图1：MLE程度与术后12个月时症状改善率的线性回归分析

在非MLE组中，GPi-DBS术后不出现MLE。术后6个月平均BFMDRS-M评分改善率为43.82±24.69%。术后12个月平均BFMDRS-M评分改善率为31.42±4.64%。在MLE组，BFMDRS-M评分在MLE出现时、术后6个月及术后12个月均有改善，而在非MLE组，BFMDRS-M评分在术后6个月（t=3.19；p=0.033）及术后12个月（t=4.77；p=0.009）同样有改善（见表3），且两组患者术后12个月的BFMDRS-M评分改善率存在显著差异（p<0.001，见表2）。

表3

讨论

Meige综合征的主要症状是双侧眼睑痉挛合并口下颌肌张力障碍。先前的研究证实了DBS治疗Meige综合征运动症状的有效性。应用GPi-DBS治疗颅颈肌张力障碍，平均症状改善率在术后6个月为31.6%，术后12个月可增至61.8%。Sako等对接受GPi-DBS的Meige综合征患者进行了平均49个月的随访，运动症状的改善率达到84%。Horisawa等在对12名患者的长期随访中观察到其症状改善率可达58.9%。在DBS术中，植入微电极进行电生理测试，以确认靶点并施加刺激。电极植入可能会改变靶点周围的组织结构，进而导致患者症状在DBS治疗开始之前即出现变化，因为这一现象的表现与机制与毁损治疗相似，因此将其称为MLE（微毁损效应）。应用DBS治疗肌张力障碍的研究表明，在DBS刺激之前，患者可能会因MLE而表现出不同程度的症状改善，但效果会在一段时间内消退。因此，应在MLE结束后再开始DBS治疗，以避免其对DBS疗效观察的干扰。在本研究中，27例患者在DBS治疗前出现BFMDRS-M评分改善，考虑为MLE引起，定义为MLE组，另5例BFMDRS-M评分较术前基线无明显变化，定义为非MLE组。MLE通常表现为术后症状的改善，这在很多帕金森病和肌张力障碍病例中都有描述。Cersosimo等发现MLE在术后24小时内出现，平均术后38.5小时达到高峰（24-72小时），持续时间可达7天到21天以上，甚至还有报道称在不给予DBS刺激的情况下，患者症状改善持续时间可超过6个月。在我们的研究中，MLE引起的症状改善平均在术后35.9小时达到高峰。

由于MLE可在术后1天内出现，达峰后效果逐渐减弱，其时间过程与术后血肿或水肿相似，因此MLE的机制可能与上述变化有关，而在fMRI研究中观察到局部水肿的存在进一步证实了这一推测。此外，病理学研究表明，MLE出现伴有靶点周围轻微出血、组织水肿和球形轴突。然而MLE持续时间个体间差异极大，最长超过6个月，这很难用局部血肿或水肿来解释，有研究显示这种情况可能与神经细胞增殖相关。

目前，关于MLE产生的影响因素的研究甚少。本研究中，MLE组和非MLE组患者的组间比较表明，两组患者在性别、年龄、术前BFM-M基线评分或靶点选择方面无统计学差异，即上述指标不影响MLE的形成。本研究中有5名患者未观察到MLE，我们首先怀疑电极植入位置是否准确。然而，本研究中所有的患者术后通过CT或者MRI检查证实电极植入位置准确，且DBS治疗后，患者的症状也观察到明确改善，因此电极位置偏移可以排除。我们认为这些患者可能确实没有症状改善，但也可能是MLE引起的症状改善程度轻微，无法通过BFMDRS评分反映出来。

在本研究中，我们发现患者MLE的程度与术后12个月运动评分改善率呈正相关。对于帕金森病患者，2008年，Maltete等提出，“微底丘脑核毁损效应”是帕金森病DBS治疗长期疗效的独立预测因素，在停药的情况下，MLE越强，DBS长期疗效越明显。然而，当患者服用左旋多巴或其他抗帕金森病药物时，MLE与长期疗效之间无显著相关性。这表明MLE可以作为DBS治疗帕金森病长期疗效的预测指标，但其预测能力很容易受到药物的影响。此外，尽管本研究中MLE和DBS的疗效均表现为患者症状的改善，且二者存在相关性。但现有数据不能表明MLE与DBS的治疗原理相同。MLE并不一定意味着疾病本身的部分治愈或进展，而仅表明这种微小的损伤对症状会产生影响。Pourfar等在手术前通过FDG-PET检查观察到帕金森病患者存在特征性的糖代谢模式，这些患者在电极植入后几天内虽然存在症状改善，但其FDG-PET上显示的帕金森病相关的糖代谢模式（Parkinson's Disease Related Pattern，PDRP）却没有显著变化。然而，在DBS开启一段时间后，他们的PDRP发生了显著变化。

总之，本研究首次在大量Meige综合征患者中发现GPi-DBS治疗后的MLE，这可能是由电极植入引起的微小血肿、水肿和局部小胶质细胞增生引起的。MLE在术后早期即会影响患者的症状。因此应在术后约1个月再行DBS开机刺激治疗，以减少MLE对疗效评估的干扰。此外，这项研究首次发现了Meige综合征患者MLE和DBS长期疗效之间的相关性。临床医生可以根据患者的MLE程度大致预测长期疗效，这使医生和患者对疗效有更合理的预期，有助于提高程控的效率。值得一提的是，底丘脑核（STN）也是治疗Meige综合征的有效靶点。未来，对于GPi-DBS和STN-DBS，比较二者的MLE对症状改善预测的程度是必要的。此外，由于Meige综合征的发病率较低，样本量较小。未来，还需要进行大样本研究。

结论

总之，我们的研究发现，MLE的程度有助于预测术后12个月Meige综合征患者DBS治疗的临床症状改善。临床医师应在MLE消失后再行DBS开机。

第一作者简介

刘佳雨博士研究生

北京大学第二临床医学院（北京大学人民医院）

2022年博士毕业于北京大学，师从刘如恩教授，主要研究方向为神经干细胞、神经再生和神经调控

已发表学术论著29篇，其中以第一作者发表SCI论文18篇，累计影响因子79.916分

参编《神经外科学》，参译《神经外科手术技巧》、《功能神经外科与神经调控》等著作3部；

参与国家自然科学基金面上项目“芍药苷促进C-Met自噬降解抑制胶质瘤细胞上皮间质转化和血管生成的分子机制研究”和中华人民共和国科技部政府间国际科技创新合作重点专项“芍药苷联合神经干细胞移植对帕金森氏病治疗的机制研究”

担任Frontiers in Neuroanatomy、World Neurosurgery、Pain Practice和《广州医科大学学报》等国内外期刊编委及审稿人职务

参与多次包括中华医学会、中国医药协会、美国Annual Integrative Ultrasound Meeting在内的世界级、国家级等学术会议发言等学术交流活动

2022年获得中华人民共和国教育部“国家奖学金”、北京大学“优秀毕业生”、北京大学“三好学生标兵”；2021年获得北京大学“学习优秀奖”；在读期间连续获得国家学业奖学金“一等奖”

丁虎主治医师

北京大学人民医院神经外科

功能神经外科中心主治医师，医学硕士

主要专业方向：运动障碍疾病及癫痫的术前评估及外科治疗

通讯作者简介

刘如恩主任医师

北京大学人民医院神经外科

医学博士，主任医师，北京大学教授，中科院、北京大学、南昌大学博士研究生导师，博士后导师

北京大学功能神经外科研究中心主任，北京大学神经外科学系副主任，北京大学人民医院神经外科主任

中国医师协会周围神经专业委员会主任委员，中国医药教育协会医疗器械管理专业委员会神经外科分会主任委员，国家创伤临床医学中心颅脑创伤专业委员会副主任委员，中国医师协会神经外科医师分会常委，中华医学会江西省分会神经外科专业委员会名誉主任委员，中国医师协会微侵袭专业委员会副主任委员，中华医学会神经外科分会功能神经外科学组委员，中华医学会北京市分会神经外科专业委员会常委，国家创伤救治与神经再生教育部重点实验室PI，北京大学医学部临床医学专业器官系统副PI，北京神经内科学会全科医学专业委员会常委，北京医师协会神经外科专科医师分会理事，中华神经科学学会神经损伤与修复分会第二届委员会委员，中国抗癫痫协会神经调控委员会委员

中华神经创伤外科电子杂志副总编辑、中华实验外科杂志、中华行为医学与神经科学杂志、中华神经科与临床康复杂志、中国临床神经外科杂志、解剖与临床杂志、中国临床医师杂志、中国现代外科杂志编委

主持科技部等国家国家级课题7项，获省部级课题4项。科技部、国家自然科学基金、北京市科委等科技项目评审专家

发表论文163篇，出版专著6部

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