【中国声音】差别迥异的WHO 2级脑膜瘤——脊索瘤型脑膜瘤较其它亚型的2级脑膜瘤预后更佳

脑膜瘤起源于蛛网膜帽状细胞，是颅内最常见的肿瘤，约占原发中枢神经系统肿瘤的39%。根据2021年最新的WHO中枢神经系统肿瘤标准，脑膜瘤可分为3个级别和15个组织亚型。其中WHO 1级脑膜瘤占比80%，临床上表现为良性行为。WHO 2级和3级约占20%，临床上表现为侵袭性特征和高频复发。WHO 2级脑膜瘤包括非典型、脊索瘤型和透明细胞型脑膜瘤，其由于占比高、预后差且临床处理上存在争议而成为脑膜瘤研究的热点。非典型脑膜瘤是最常见的2级脑膜瘤，约占所有脑膜瘤的15-20%，目前相关研究也较多。脊索瘤型脑膜瘤约占脑膜瘤的0.32-1%，透明细胞型脑膜瘤仅占0.2-0.8%，目前关于这两个亚型脑膜瘤的研究大多是病案报告或小队列研究，因此其自然史及临床管理尚不清楚。

2022年12月8日，复旦大学附属华山医院神经外科脑膜瘤团队以“Favorable Long-Term Outcomes of Chordoid Meningioma Compared With the Other WHO Grade 2 Meningioma Subtypes”为题在《Neurosurgery》杂志上在线发表。

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复旦大学附属华山医院神经外科宫晔教授为本文的通讯作者，复旦大学附属华山医院神经外科任磊豪硕士、华领洋医师和邓佼娇医师为本文的共同第一作者。

在这项研究中，作者系统地分析和比较了华山医院609例诊断为WHO 2级脑膜瘤的患者的临床病理特征和长期预后。同时还研究了脊索瘤型脑膜瘤和非脊索瘤型WHO 2级脑膜瘤及WHO 1级脑膜瘤的预后差异。

本研究共纳入了543名非典型脑膜瘤、36例脊索瘤型和30例透明细胞型脑膜瘤患者。所有亚型的临床病理学特征如表1所示。3个亚型的临床病理特征对比结果显示，3个亚型的脑膜瘤患者无性别差异。透明细胞型脑膜瘤患者的平均年龄显著低于其他两个亚型（p<0.001），且透明细胞型脑膜瘤在脊髓中更为常见（p<0.001）。3个脑膜瘤亚型患者的平均病程及平均术前KPS评分无明显差异。在手术过程中，脊索瘤型脑膜瘤更易达到全切，而非典型和透明细胞型脑膜瘤的切除范围无明显差异。免疫组化染色的结果显示，脊索瘤型脑膜瘤的Ki-67指数明显低于非典型脑膜瘤（p<0.001），而透明细胞型和非典型脑膜瘤的Ki-67指数无明显差异。脊索瘤型脑膜瘤的孕激素受体（PR）阳性表达率高于非典型脑膜瘤，但与透明细胞型脑膜瘤无明显统计学差异。

表1：WHO 2级脑膜瘤的临床特征

作者对这些WHO 2级脑膜瘤患者进行了平均75.53±31.76个月的随访，其中有231名患者在随访过程中失访。作者对剩下的378名患者（320名非典型、34名脊索瘤型和24名透明细胞型）进行了预后分析。137名患者（121名非典型、7名脊索瘤型、9名透明细胞型）在随访过程中出现了复发，其中95名患者（87例非典型、2例脊索瘤型和6例透明细胞型）死于肿瘤进展。统计分析显示，三个脑膜瘤亚型的复发率无明显差异，然而脊索瘤型脑膜瘤的死亡率却显著低于非典型和透明细胞型。作者对WHO 2级脑膜瘤患者进行了生存分析，表2总结了WHO 2级脑膜瘤的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

表2：WHO 2级脑膜瘤的长期预后

预后比较结果表明，脊索瘤型脑膜瘤的PFS显著好于非典型脑膜瘤（p=0.019），而非典型和透明细胞型脑膜瘤无明显预后差异。脊索瘤型脑膜瘤的PFS也明显优于非脊索瘤型WHO 2级脑膜瘤（p=0.02）。作者又将脊索瘤与746例WHO 1级脑膜瘤患者进行比较，脊索瘤型脑膜瘤患者的PFS显著差于WHO 1级脑膜瘤患者（p<0.001）（图1）。对于OS，脊索瘤型脑膜瘤显著好于非典型（p=0.005）和透明细胞型（p=0.036）。而脊索瘤型和透明细胞型的OS却无明显差异。作者通过单因素和多因素COX分析来寻找WHO 2级脑膜瘤的预后因素。分析结果显示，切除范围（p=0.045）、复发状态（p<0.001）和术后辅助放疗（p<0.001）和肿瘤亚型（P=0.015）是PFS的独立预后因素；肿瘤亚型（p=0.033）、复发状态（p<0.001）、术后辅助放疗（p<0.001）是OS的独立预后因素（表3）。

图1：WHO 2级脑膜瘤患者PFS的Kaplan-Meier曲线

表3：WHO 2级脑膜瘤PFS和OS的生存分析

为了探究脊索瘤型脑膜瘤预后较差的原因，作者对34例脊索瘤型脑膜瘤进行了二代基因测序。无患者存在TERT或CDKN2A/B基因突变，所有的肿瘤均为WHO 2级脑膜瘤。NF2、AKT1、TRAF7、PBRM1、KMT2C、KMT2D基因突变分别存在于7、2、2、1、9、7例肿瘤中。随后的预后分析显示，NF2突变（p=0.013）和KMT2C突变（P=0.021）与脊索瘤型脑膜瘤患者的预后不良有关。然而，KMT2D突变与PFS无关（p=0.57）（图2）。

图2：脊索瘤型脑膜瘤的预后和基因突变

WHO 2级脑膜瘤的临床治疗具有挑战性，且缺乏共识。3个亚型临床行为的异质性也是一个重要的原因。作者系统地比较了WHO 2级脑膜瘤3种亚型的临床病理特征和长期预后，为WHO 2级脑膜瘤的临床治疗提供一定的指导价值。

通讯作者简介

宫晔教授

复旦大学附属华山医院

复旦大学附属华山医院神经外科副主任

主任医师、教授、博士研究生导师

上海市领军人才

上海市医师协会神经外科分会副会长

华山医院神经外科脑膜肿瘤亚专科负责人

先后主持十二五科技公关项目1项、十三五重点研发项目1项、国家自然科学基金6项；上海市科委重点专项研究6项等多项课题。获华夏医学科技奖二等奖、教育部科技进步奖二等奖、中国老年保健医学研究会科学技术奖一等奖、上海医学科技奖三等奖、上海市科技进步奖三等奖等多项奖项

以第一作者及通讯作者在《Neuro-Oncology》《Journal of Neurosurgery》等SCI杂志共发表学术论文60余篇

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