Klotho基因是一种跨膜蛋白和长寿因子，其中的六个错义变异组成的常见单倍型称为KL-VS。研究人员发现，KL-VS的杂合性能够增加Klotho在血清中的水平，从而对AD患者的寿命延长、皮质体积增加、认知改善和更低的淀粉样蛋白相关tau病理水平具有促进作用。

在脑脊液中，Klotho水平随年龄增长而下降，AD患者的Klotho水平较健康老年人更低。低血清Klotho水平与更低的MMSE评分和血管性痴呆风险增加有关，但与晚发性AD无关。迄今为止，尚无研究将Klotho水平与AD患者的KL-VS单倍型相关联。因此，鉴定减少AD病理的蛋白质和遗传因素对寻找新的AD治疗方法而言具有重要意义。

这项研究共纳入102名AD引起的轻度认知障碍受试者（AD-MCI受试者）、24名AD引起的痴呆受试者（AD-痴呆受试者）和117名认知健康受试者，并对所有参与者进行了神经系统检查、血液筛查、脑脊液收集和包括MMSE评分在内的认知测试。

该研究的主要结局为脑脊液和血清中Klotho水平与脑脊液生物标志物水平的相关性，关联分析按临床组、APOE4状态和KL-VS杂合性分别分层。

与AD-MCI患者（1188.1 pg/mL [范围, 756.3-1810.3 pg/mL]; β = 0.095; 95% CI, 0.018-0.172; P= .02）和AD-痴呆患者（1073.3 pg/mL [范围, 698.2-1661.4 pg/mL]）相比，健康对照组的脑脊液样本中Klotho中位数水平更高（1236.4 pg/mL [范围, 20.4-1726.3 pg/mL]; β = 0.103; 95% CI, 0.023-0.183; P= .01）。

对包括Aβ42、T-tau和P-tau在内的脑脊液生物标志物的进一步分析表明，脑脊液中Klotho水平与脑脊液中Aβ42水平具有显著的正相关（β = 0.519; 95% CI, 0.201-0.836; P< .001）。相比之下，在脑脊液中观察到Klotho水平与T-tau和P-tau水平之间存在显著的负相关（T-tau: β = -0.884; 95% CI, 0.223至-0.395; P< .001; P-tau: β = −0.672; 95% CI, −1.022至−0.321; P< .001）。

研究结果表明，Klotho蛋白水平与AD的临床阶段、认知能力下降、淀粉样蛋白和tau负荷具有相关性，并且这些结果更明确地由蛋白质直接介导，而不是由KL-VS杂合性变异介导。在选择有临床试验风险的个体时，不应仅仅考虑遗传特征，还需考虑Klotho蛋白水平。