HETEROGENEITY OF CLINICAL MANIFESTATIONS OF HYPERPROLACTINEMIA (REVIEW AND OWN OBSERVATIONS)》。

【摘要】

本文就高泌乳素血症的临床表现特点进行了探讨，认为高泌乳素血症可部分由患者的性别和年龄决定。除了众所周知的高泌乳素分泌综合症的“经典”表现，如性腺功能减退的临床体征和垂体肿瘤对邻近解剖结构的机械压力，还有其他许多执业医生所知甚少的症状。高泌乳素血症不常见的表现包括垂体功能低下、骨质疏松或骨质减少、脱发。通过对文献资料的分析，结合我们自己的临床实例进行说明。值得注意的是，高泌乳素血症临床表现的显著异质性决定了需要在不同专业的医生之间发展连续性和一致性，以便及时诊断和充分治疗该病理。

【介绍】

高泌乳素血症(Hyperprolactinaemia)定义为升高的血清泌乳素(PRL)超过参考值上限，一方面具有临床表现的异质性和多样性，另一方面被认为是低促性腺激素性性腺功能障碍最常见的原因，出现激素和代谢紊乱。

PRL水平的升高通过抑制下丘脑促性腺激素释放激素的产生减少促性腺激素的脉动分泌。此外，高泌乳素血症可能对睾丸和卵巢有直接影响。

女性高泌乳素血症的典型临床症状包括不同类型的月经紊乱(多为闭经或月经少)、不孕、溢乳。也可能存在性欲下降和性交困难。长期雌激素缺乏可导致骨质疏松或骨质减少。在出现不育症的年轻女性中，应准确地测定PRL浓度，无论患者是否有提示PRL过多的其他症状，如溢乳或月经周期紊乱。

在男性中，高泌乳素血症的表现可能是各种性障碍，其形式包括独立于睾酮水平的性欲下降、阳痿、勃起功能障碍、少精子症(导致不孕)、男性乳房发育症、溢乳症(罕见)以及长期性腺功能减退导致的骨量低。同时，在1370名有勃起功能障碍的受试者中，只有1.5%出现高泌乳素血症。

高泌乳素血症在女性中更为常见。高泌乳素血症的患病率在未选择的正常成人人群中为0.4%，在生殖障碍妇女中高达9% - 17%。在患有多囊卵巢综合征的女性中，其患病率高达17%。在每一种情况下，由于高泌乳素血症的临床表现在某种程度上有所不同，在一些患者中，这种激素紊乱的临床症状通常是非特异性的。后一点可能是正确诊断不及时建立的原因，以及诊断错误。因此，结合文献资料和我们自己的经验，分析高泌乳素血症的临床表现的变化是有意义的。

【高泌乳素血症的临床表现及分析】

高泌乳素血症的溢乳和乳腺疾病

女性高泌乳素血症最典型的表现之一是溢乳，因为乳房是PRL的靶器官。溢乳是乳房产生与怀孕或哺乳无关的乳汁。停止母乳喂养一年后的产奶属非哺乳期的，被认为是溢乳。根据不同的作者，在20-80%的高泌乳素血症患者中可诊断有溢乳症。有些患者没有这种症状，是因为发生乳溢的必要条件是在血液中雌激素水平充足的背景下，PRL水平升高。值得注意的是，溢乳的程度并不总是与PRL水平和病程有关。50%乳头分泌乳样液体的妇女PRL可能是正常的，相反，60%高泌乳素血症可能没有乳腺溢乳。溢乳通常是双侧的，可以是白色的，也有很少是绿色的。必须记住，从乳头流出的血可能是乳腺肿瘤的迹象。因此，它需要进一步的肿瘤学方向的检查。苏丹IV脂肪滴染色可确认分泌物是否是奶（A Sudan IV stain for fat droplets can confirm whether the discharge is milk or not）。

一些妇女可能有非产褥期溢乳伴随正常的月经周期和正常的PRL水平。这种所谓的“特发性溢乳（idiopathic galactorrhea）”估计存在于高达40-50%的所有非产褥期溢乳的妇女中。相比之下，男性的乳溢则高度提示泌乳素瘤，在此类患者中约10%的患者中有过报道。30%有溢乳或不孕的妇女可检出高泌乳素血症，10-25%有继发性闭经或月经少的妇女可检出高泌乳素血症，75%有闭经和乳溢的妇女可检出高泌乳素血症。妇科医生在治疗月经紊乱患者时应该考虑到这一点。

高泌乳素血症在奇怪的（disharmonic ）乳腺疾病的发病机制中也起主导作用。PRL水平升高导致高胃泌素血症（hypergastrinemia），增加乳腺组织中雌二醇受体数量，增强对雌二醇作用的敏感性，加速乳腺上皮细胞的生长，对其增殖过程的发展有直接的刺激作用。这迫使患者预约乳腺医生，检查计划应包括对PRL水平的强制性研究。也已证明，高泌乳素血症可对乳腺组织产生致癌作用。

泌乳素瘤是导致高泌乳素血症的原因

在高泌乳素血症的原因中，激素活跃的垂体肿瘤占据了一个特殊的位置，它产生PRL。该肿瘤是垂体腺瘤所有可能的变异中最常见的，约占病例的40%。大约90%的垂体肿瘤为微腺瘤(直径小于10mm)。泌乳素瘤在男性中较女性少见，通常表现为脑计算机断层扫描或磁共振成像(MRI)的偶然发现，或伴有肿瘤肿块效应的症状。最明显的表现是头痛、视野缺损、眼外肌麻痹。在绝经前妇女中，高泌乳素血症的体征和症状占主导地位，而在男性中，肿瘤影响更重要。在男性确诊时，大约60%患有大的泌乳素瘤。

在大泌乳素瘤患者中，更罕见的肿瘤肿块效应症状包括脑脊液鼻漏、脑积水和癫痫发作。这些症状迫使患者去看不同专业的医生(耳鼻喉科、神经科、精神病科等)，只有对他们有较高的经验，才能做出正确的诊断和开出合适的治疗方案。如果垂体柄受压或正常垂体组织破坏，可发生性腺功能减退以外的垂体功能减退。这种疾病表现的变异是由我们自己的临床观察非常清楚地证明的，如下所示。

临床观察显示男性大腺瘤表现为性腺功能减退和肿块占位效应

病人P，男性，58岁。由于短期失去意识，在垂体大腺瘤背景下检测到高泌乳素血症，患者听力下降，左眼前出现“面纱（veil）”模糊。这些症状是垂体肿瘤体积效应的表现，大小为18.3 * 12.0 * 15.4 mm。值得注意的是PRL水平- 112.17 ng / ml(比率为5-25 ng / ml)，根据文献，这不是大泌乳素瘤的典型水平，即-太低（namely - too low）。同时，PRL水平与泌乳素瘤大小之间的关系仍有争议。除上述症状外，患者还伴有勃起功能障碍，这是促性腺激素性低、泌乳素性低性腺功能障碍的表现，他认为这“与年龄有关（age-related）”。还需要注意的是，在该临床病例中，肿瘤邻近结构的压迫也导致继发性肾上腺和甲状腺功能不全的发生，这已被相关激素研究结果证实，需要激素替代治疗。注意，在一段时间内，患者被一些可能的高泌乳素血症表现所困扰。然而，患者并不认为勃起功能障碍和复发性头痛是去看医生的原因，而是认为这是衰老的“自然”症状。经处方的卡麦角林抑制治疗和左旋甲状腺素和强的松激素替代治疗后，患者的健康状况明显改善。头痛变得非常罕见，视力没有变化，在6个月的这种治疗中，注意到肿瘤大小的积极动态。但不幸的是，治疗对勃起功能障碍没有效果。如果及时去看医生(例如，去看男性科医生治疗勃起功能障碍，去看神经科医生治疗头痛)，及时诊断和充分治疗可能会带来更好的结果。

因此，男性的泌乳素瘤通常很大且有侵袭性，表现为性腺功能减退和肿块效应的体征和症状，包括视觉障碍。PRL水平升高与睾酮水平低有关，有时与贫血、代谢综合征和长期骨质疏松症有关。

女性的泌乳素瘤

与男性不同，女性有高泌乳素血症的诊断，通常是在微腺瘤阶段，甚至没有通过MRI检查发现垂体的有机病理。这是由于出现了一些相当明显的症状，其中一些已在上面列出。

高泌乳素血症与少经和月经周期不规律的关系是众所周知的。Eftekhari N.及其合著者发现，在原因不明的阴道出血患者中，50%以上的患者存在高泌乳素血症，46%的患者与溢乳相关。从我们自己的临床实践的一个例子是患者D，女性，23岁，她咨询了妇科医生关于反复月经过多。垂体MRI显示一个5 * 6mm大小的微腺瘤。子宫出血与PRL增加相关的证据是，在使用多巴胺激动剂抑制治疗的背景下，在激素水平正常化后子宫出血停止。

高泌乳素血症患者的脱发

高泌乳素血症患者出现的症状之一是脱发，脱发的出现迫使患者去找皮肤科医生或毛发科医生（ a dermatologist or trichologist）就诊。这种症状在女性中更为常见，可能是因为女性比男性更经常注意到脱发。

近年来，许多研究都集中在探索PRL的新功能上，现已认识到PRL在头发生长中发挥作用。PRL对哺乳动物毛发生长的影响已得到广泛研究。2006年，Foitzik等人首次在人类头皮皮肤中发现PRL和PRL受体。黄素原蛋白（ The protein luteotropin）存在于角质形成细胞的薄层中，而PRL受体存在于外根鞘和内根鞘的近端（in the outer root sheath and in the proximal part of the inner root sheath），如在基质角化细胞（the matrix keratinocytes）中也是如此。

PRL直接调节头发生长的机制是由于其对毛干伸长的抑制作用和脱胎期的过早诱导（The mechanism by which PRL directly regulates hair growth is due to its inhibitory effect on hair shaft elongation and premature induction of the catagen phase.）。此外，黄体生成素（luteotropin）还通过减少Ki- 67阳性细胞的数量，增加TUNEL +细胞的数量，在毛囊角质形成细胞的增殖和凋亡中发挥重要作用（luteotropin also plays a significant role in the proliferation and apoptosis of keratinocytes in hair follicles by decreasing the number of Ki-67-positive cells and increasing the quantity of TUNEL + cells）。黄体生成素似乎增加了游离睾酮和硫酸脱氢表雄酮的水平，同时降低了血清睾酮-雌二醇结合球蛋白的水平[The luteotropic hormone seems to increase the level of free testosterone and dehydroepiandrosterone sulfate, decreasing at the same time the level of serum testosterone-estradiol-binding globulin]。

说到脱发，应该记住，这种症状是无代偿性甲状腺功能减退症的典型特征，通常可以得出无症状性甲减的诊断（this symptom is quite characteristic of uncompensated hypothyroidism and often allows this diagnosis）。同时，甲状腺功能减退并发高泌乳素血症并不少见。这与受下丘脑PRL抑制因子，其他因素如血管活性抑制肽和甲状腺释放激素的控制，导致PRL分泌增加的生理性调节PRL分泌有关。因此，在原发性甲状腺功能减退患者中，根据负反馈而增加的甲状腺释放激素水平可导致PRL水平升高。在这种情况下，有一个明确的算法来管理病人。先代偿甲状腺功能减退，然后在正常促甲状腺激素的背景下再次评估PRL水平。我们将用患者X的病史来说明这个场景，X今年23岁，因抱怨脱发而咨询了毛发科医生。检查显示高泌乳素血症35.97 ng / ml，患者被转诊到内分泌科医生，伴随有高泌乳素血症，诊断为甲状腺功能减退。经左旋甲状腺素激素替代治疗代偿甲状腺功能减退后，PRL水平也恢复到参考值，提示高泌乳素血症为继发性。随着时间的推移，在甲状腺功能减退症得到充分治疗的背景下，停止脱发。

高泌乳素血症病程的特点

高泌乳素血症临床表现的异质性不仅在于疾病表现的多样性，还在于病程的特殊性。为了说明这一点，我们提出一个42岁女性M.的临床病例，她接受多巴胺激动剂治疗微泌乳素瘤15年。继发性多巴胺耐药的发展加重了病程，其表现为在药物最大耐受剂量(每周2 mg卡麦角林)的背景下，无法维持正常的PRL水平。由于对多巴胺受体激动剂产生继发性耐药，治疗无效，且患者在不接受多巴胺受体激动剂时感觉较好，这可以用药物的副作用来解释，因此患者自行拒绝任何治疗。随着文献资料中描述的组织中不同受体的变化，我们认为多巴胺激动剂的长期不充分治疗是我们患者对多巴胺激动剂产生耐药性的可能机制之一。对照组PRL水平为75.6 至 51.1 ng / ml。在高泌乳素血症的背景下，经过约3年的未治疗，患者成功怀孕并及时生下一名健康女婴。

该临床病例的不寻常之处是由于未经治疗的高泌乳素血症患者妊娠的主要特征是经常面临流产的威胁(约32%)，超过一半的患者以非自愿终止妊娠告终。此外，怀孕前未接受多巴胺激动剂抑制治疗的孕妇的生殖损失明显高于怀孕后接受适当治疗的孕妇。此外，需要注意的是，由于垂体腺瘤而伴有高泌乳素血症的妊娠，可导致肿瘤体积增大。因此，800个大泌乳素瘤中有2.5%因妊娠而生长，288个大泌乳素瘤中有18%之前没有接受过手术或放疗，148个大泌乳素瘤中有4.7%接受过手术和/或放疗。目前还不清楚肿瘤生长是继发于高雌激素水平还是因怀孕而停用了多巴胺激动剂。

高泌乳素血症患者的骨质减少

高泌乳素血症患者骨转化率高，损害骨密度，导致骨骼脆弱。此外，伴有持续高PRL水平的促性腺机能减退症可能是继发性骨质疏松症的原因。在一些研究中，高泌乳素血症和低骨密度的受试者没有表现出骨折增加。其他作者报道，与接受多巴胺激动剂治疗的患者相比，未经治疗的泌乳素瘤绝经后妇女椎体骨折发生率较高。同时，缺乏证据表明PRL水平正常化可以改善骨密度或降低骨折风险。一项回顾性队列研究表明，骨损伤在男性泌乳素瘤患者中的患病率明显高于女性。骨密度受损反映了长期高泌乳素血症和相关性腺功能减退的严重程度。治疗高泌乳素患者骨质减少和骨质疏松是根据普遍接受的标准进行的。然而，如果没有对潜在疾病的治疗和PRL水平的降低，我们认为标准接受的骨质疏松症管理方法将是无效的。

儿童高泌乳素血症

儿童高泌乳素血症的临床表现主要因性别、发病年龄、PRL水平和垂体肿瘤大小而异。根据文献，头痛是儿童泌乳素瘤最常见的症状。在青少年中，与月经相关的问题更常见，包括原发性闭经比溢乳多。

【结论】

因此，不同专业的医生可能怀疑高泌乳素血症。因此，那些抱怨月经不规律和/或不孕的女性会去找妇科医生。男科医生的病人经常抱怨勃起性功能障碍或性欲下降。哺乳科医生处理女性的溢乳症和男女患者的乳房增生过程。抱怨脱发的病人会去找皮肤科医生和口腔科医生。患者向眼科医生求助，不仅是因为他们抱怨自己的侧视功能受损，还因为他们的眼前出现了模糊的“面纱”模糊。风湿病医师和骨科创伤医师应将PRL纳入骨质疏松或骨质减少患者的筛查计划，因为高泌乳素血症是降低骨密度的可能因素之一。在这方面，不同专业的医生之间的连续性和一致性尤为重要，因为正确的诊断可以让患者预约专科医生——内分泌科医生，并进行适当的治疗。