目的:

在这项研究中，我们报告了立体定向放射外科(SRS)治疗肺鳞状细胞癌(LUSC)脑转移(BMs)的30年经验。它将提供详细的纵向结果和SRS治疗LUSC-BMs的疗效预测因素。

非小细胞肺癌(NSCLC)是世界范围内死亡的主要原因，也是最常见的脑转移瘤(BM)的主要原因。脑转移瘤不仅占所有肺癌死亡的40%，而且显著损害患者的生活质量(QoL)。立体定向放射外科(SRS)是一种在不损害正常脑组织的情况下向靶区部位照射单次高剂量辐射的方法，已被证明可以在保持患者认知功能的同时实现良好的局部肿瘤控制。与全脑放疗(WBRT)相比，SRS获得了相似的总体生存率(OS)，较少的放射副作用(ARE)和改善生活质量。因此，SRS正逐渐取代WBRT成为BM的一线治疗方法。

NSCLC主要有两种组织学类型，包括腺癌(AC)和鳞状细胞癌(SqCC)。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)的引入大大改善了EGFR、ALK、KRAS、ROS1等特异性突变NSCLCBM患者的OS，研究表明SRS+TKI是该类患者的最佳治疗选择。然而，这种突变几乎仅限于具有腺癌组织学的NSCLC-BM患者。鳞状细胞组织学仍然与较差的OS、较晚期的诊断、较多的并存疾病和较少的治疗选择相关。

近年来，针对PDL1突变的免疫疗法为肺鳞状细胞癌(LUC)患者提供了新的治疗方案，但其结果仍存在争议。虽然已经观察到使用免疫治疗方案作为二线或三线治疗的一些获益，但目前国家综合癌症网络(NCCN)指南建议仅在PDL1突变>50%的肿瘤患者中使用派姆单抗（Pembrolizumab）作为一线治疗。

在这项研究中，我们报告了我们在三级医疗中心SRS治疗SqCC- BM患者 30年的治疗经验。PDL1突变状态、免疫治疗的使用和组织学的影响也包括在可获得的分析中。

方法:

我们回顾性复习了1993年至2022年间在我们中心接受SRS治疗的51例患者和109个肿瘤。记录患者人口统计学、PDL1基因型、免疫治疗的使用和死亡原因。SRS治疗后每隔1-3个月随访影像学和临床结果。统计学分析采用cox -回归分析和Kaplan-Meier生存曲线。

在这项研究中，我们回顾性分析了1993年至2022年在我中心接受SRS治疗的SqCC-或腺鳞(AdenoSq)- BM患者。纳入标准如下:(1)经病理证实的原发肺鳞状细胞癌或腺鳞状细胞癌患者，(2)经磁共振成像(MRI)证实的脑转移患者，以及(3)在我们医院接受SRS治疗并至少进行一次临床或影像学随访的患者。有一种以上原发癌症的患者被排除在外。共有51例患者的109个脑转移瘤符合纳入标准。

该研究包括37名男性和14名女性，在BM诊断时的中位年龄为62.7岁。鳞状细胞组织学45例，腺鳞状组织学6例。总的来说，他们代表了在此期间在我们机构治疗的所有肺癌BM患者的5%(共1173例患者接受了治疗，87%患有AC, 5%患有SqCC, 5%患有小细胞癌，3%患有其他组织学疾病)。在所有患者中，33例为吸烟者，16例为不吸烟者，2例数据不充分。每个患者最大肿瘤体积中位数为3.4 ml(范围:0.1-28.9 ml)，总肿瘤体积中位数为3.7 ml(范围:0.2-55.5 ml)。29例(56.9%)患者出现颅外转移。中位数Karnofsky一般表现状态（Karnofsky Performance Score ，KPS)为80(范围70~100)。诊断时神经功能障碍18例有长束征，9例有小脑体征，2例有颅神经麻痹，3例有较高皮层功能障碍，22例无症状。31例患者有死亡原因:28例患者死于原发肿瘤，3例患者死于脑转移瘤(表1)。中位影像学随访期为4.3个月(范围:0-38.2个月)，中位临床随访期为6.9个月(范围:0.4-46.2个月)。SRS治疗前BM治疗中，3例患者在SRS前接受了开颅手术，5例患者接受了WBRT。全身治疗包括化疗46例，TKIs 21例，免疫治疗15例。TKI方案包括吉非替尼(易瑞沙)[Gefitinib (Iressa)]、厄洛替尼(特罗凯)[ Erlotinib (Tarceva)]、阿法替尼(吉泰瑞)[Afatinib (Gilotrif)]和奥西替尼(泰瑞莎)[ Osimertinib (Tagrisso)]。免疫治疗方案包括纳武单抗（Nivolumab）、派姆单抗（Pembrolizumab）、阿特珠单抗（Atezolizumab）、德瓦鲁单抗（Durvalumab）和雷莫卢单抗（Ramucirumab）。由于其在非小细胞肺癌治疗中的作用，抗VEGF药物贝伐珠单抗用于部分患者并作为免疫治疗组进行分析。

本研究使用了Leksell Gamma Unit Model 4C或Perfexion 型SRS设备(Elekta AB)，该技术在我们机构之前的文献中已经有记录。符合条件的患者在局麻下安装Leksell框架，并进行治疗前薄层MRI检查。然后在GammaPlan软件中进行治疗计划，记录所有SRS治疗参数，包括肿瘤体积、肿瘤最大直径、治疗体积、边缘和最大剂量、分布和等剂量。在计划治疗时，我们遵循放射治疗肿瘤小组(RTOG)和日本研究组的建议。对于SRS+WBRT患者，根据RTOG 9508:1剂量计划，在15次分割中，WBRT剂量为37.5 Gy, SRS增强剂量调整为病灶大小(BMs<20 mm、20 - 30 mm和>30-40 mm分别为24 Gy、18 Gy和15 Gy)。我们也采用了青山( Aoyama)前瞻性随机多中心III期研究中的建议，SRS剂量随病变大小而变化(病变≤20 mm时为22-25 Gy，病变≥20 mm时为18-20 Gy)，在SRS前接受过WBRT的情况下减少30%。SRS治疗之前接受过照射的复发的脑转移瘤的剂量取决于脑转移瘤的最大直径，根据RTOG 90−05协议:<20 mm脑转移瘤为18 Gy, 20 - 30 mm为15 Gy，转移瘤为30-40 mm为12 Gy(表2)。

结果:

我们纳入了37名男性和14名女性患者(BM诊断时的中位年龄为62.7岁)。中位总体生存时间(OS)为6.9个月，6个月OS率为62.1%，Karnofsky一般表现状态量表(KPS)为唯一独立预测因子。维持局部控制的中位时间为7.6个月，6个月局部控制率为69.1%，唯一独立预测因子为TKI。距离远处失效的中位时间为5.13个月，6个月远处失效率为51.1%，有显著影响的因素包括性别(p = 0.002)、有无颅外转移(p<0.001)、免疫治疗的使用(p<0.001)、PDL1基因型(p = 0.034)、颅内转移瘤总数(p = 0.008)。然而，在PDL1突变程度较高的肿瘤患者中，没有发现免疫治疗的明确获益。

在研究结束时，51例患者中只有1例仍然存活并接受随访。中位OS时间为6.9个月(范围:0.36-46.19个月)，6个月生存率为62.1%(30例)，12个月生存率为33.6%(15例)，18个月生存率为21.9%(8例)，24个月生存率为16.4%(4例)。(图1)对于单因素分析，KPS评分(p<0.001)和TKIs的使用(p=0.025)是OS的显著预测因子。肿瘤组织学(p=0.298)、原发肿瘤控制(p=0.374)、有无颅外转移(p=0.340)和使用免疫治疗(p=0.376)在OS预测中不显著。在多变量分析中，只有KPS评分(p=0.003)是一个显著的预后因素(图1和表3)。KPS评分、TKI使用和免疫治疗使用的KM生存曲线如图1所示。KPS评分(p<0.001)和TKI使用(p=0.022)对OS的预测具有显著的p值。KPS评分的临界值为80(满分为100)，80组6个月时OS率为70.6%，12个月时OS率为41.1%;TKI组术后6个月OS率为75.9%，12个月OS率为53.5%。影像学随访中位时间4.3个月，临床随访中位时间6.9个月。6个月肿瘤局部控制率位69.1%,12个月肿瘤局部控制率为34.6%，18个月时为12.8%，24个月时为2.6%。在单因素分析中，TKI使用(p=0.031)、SRS边缘剂量(p=0.021)和SRS最大剂量(p=0.011)是预测局部肿瘤控制的显著因素。进一步的多变量分析显示TKI使用(p=0.014)是唯一的显著因素(表4)。

局部肿瘤控制的KM生存曲线也如图2所示。维持局部控制的中位时间为7.6个月。SRS边缘剂量分析的截止剂量设置为18 Gy，最大剂量的截止剂量设置为32 Gy。对于使用TKI的患者，肿瘤控制率在6个月时为72.6%，在12个月时为45%。这个获益是可能不是因为TKI对鳞状细胞源性NSCLC的影响，而是因为只有活得足够长的SqCC患者才会接受TKI。肿瘤远处失效的中位时间为5.13个月，6个月时的失效率为51.1%，12个月时为71.8%，18个月时为81.6%，24个月时为100%。6例(11.7%)患者继续接受WBRT, 4例(7.8%)患者继续接受SRS治疗。单因素分析的显著因素包括性别(p<0.001)、是否存在颅外转移(p<0.001)、是否使用免疫治疗方案(p<0.001)、PDL1基因型(p=0.034)和颅内转移的总数(p=0.002)。多变量分析后仍然具有显著性的因素是性别(p<0.002)、是否存在颅外转移(p<0.001)、使用免疫治疗方案(p<0.001)和颅内转移总数(p=0.008)(表5)。我们患者的中位BMV为5.6(范围:0.6-37)，对应于中等风险人群。远距离失效的生存曲线如图3所示。由于我们的研究时间跨度较长，我们对34例患有64个肿瘤的患者进行了亚组分析，这些患者在2015年之后接受了SRS治疗，当时Nivolumab被美国食品和药物管理局(FDA)批准为第一种免疫治疗方案，用于先前接受铂基化疗后转移性LUSC患者的治疗。对于OS，在单因素分析中，KPS (p=0.013)是唯一显著的预测因子，而在多因素分析中则不是(p=0.063)。在多变量分析中，对于局部肿瘤控制，不吸烟(p=0.003)和使用免疫治疗(p=0.001)显著预测更好的控制。至于远处失效，男性(p=0.013)、无颅外转移(p=0.046)、使用免疫治疗(p<0.001)和转移瘤总数(p<0.001)是失效风险较低的显著因素。

我们对18例患者确诊的45个PDL1突变肿瘤进行了免疫治疗方案的疗效独立评估。考虑到目前NCCN指南建议在PDL1突变>50%的肿瘤中使用派姆单抗（Pembrolizumab），因此将PDL1突变的临界值设置为50%。PDL1突变阳性的患者在OS或肿瘤控制方面没有观察到显著性差异，且较高的PDL1突变率与免疫治疗后更好的预后无关。然而，由于这一亚群的规模较小，需要更多的研究才能得出结论。

讨论：

我们的研究表明，KPS评分是OS的重要预测因子，TKI使用是局部肿瘤控制的重要预测因子，性别、颅外转移、免疫治疗使用和转移瘤总数是远处肿瘤失效的重要预测因子。这强调了基于基线KPS选择患者的重要性，因为在看到最初的肿瘤反应之前需要数周到数月。在我们的研究中，14例(27.4%)患者在首次临床/影像学随访前死亡。这表明，虽然可能是由于基因组差异和分子特征，对NSCLC-BM患者的研究显示AC（腺癌）是发生脑转移瘤可能性较高的组织学，但并不能减轻SqCC患者脑转移的负面影响。LUSC-BM的恶性性质需要更仔细的在SRS治疗前作评估，以确保临床有益的效果。

与之前的研究相比，我们报道了LUSC-BM患者SRS治疗后1年的中位OS(6.9个月vs. 5.4个月)较好，但肿瘤控制率更差，特别是局部控制率(局部控制率:34.6% vs. 86.0%，远处失效率:71.8% vs. 65.0%)。这种差异可能表明与远处复发相比，SRS所治疗的肿瘤即使复发，对患者整体状态的预测能力也较差。我们还报告了较低的神经系统死亡率(9.6% vs. 36.0%)，这可能归因于对LUSC-BM患者更新的治疗方案(我们的66.7%的患者在2015年之后接受治疗，如上所述，2015年是LUSC免疫治疗的标志年)，更好的成像方式导致早期发现BM，以及LUSC患者存在的并发的肺部合并症，使他们更容易发生原发肿瘤进展。尽管在我们的研究中，分析显示TKI的使用在预测局部肿瘤控制方面有显著意义，但经过仔细的解释，我们得出结论，结果可能是有偏见的。

TKI治疗不适用于鳞状细胞组织学的NSCLC患者，研究显示TKI治疗与二线或三线化疗方案效果相似。因此，在我们的机构中，TKI只用于在一线或二线化疗后不适合进一步化疗的患者(21例患者中，只有2例患者只接受SRS治疗前TKI)。使用TKI的患者也存活了足够长的时间来接受先进的治疗。另一个机构的研究结果进一步支持了我们的结论，该研究表明，代表疾病进展的治疗路线在预测OS方面发挥了作用。我们小组之前发表的研究显示，与传统化疗相比，TKI+SRS联合治疗EGFR突变NSCLC-BM患者的OS改善和肿瘤控制率显著提高。近年来，PDL1突变和免疫治疗被认为在LUSC-BM患者中发挥类似的作用。然而，这种关联并不那么直接。尽管已有报道称派姆单抗（Pembrolizumab）在PDL1突变>50%的患者中表现出明显的更好的疗效，但对于其他免疫治疗方案的结果仍存在争议。

随着多年来可用性和证据的发展，我们的研究包括许多免疫治疗方案。因此，在我们的研究中，对接受免疫治疗的患者中PDL1突变状态对治疗结果的影响进行亚组分析显示，PDL1>50%突变的患者没有OS或肿瘤控制获益，这是合理的。无论PDL1突变状态如何，免疫治疗已被证明有利于鳞状细胞组织恶性肿瘤患者。我们的研究还报告免疫治疗对保持BM的远距离控制有显著的益处(p<0.001)。基于上述结果，我们同意Ellis等人，2017的观点，即在考虑对LUSC-BM患者进行免疫治疗时，PDL1状态不应成为决定因素。

亚组分析的结果与主要分析的差异主要体现在两个方面:KPS在预测OS方面的重要性减弱，而免疫治疗在维持局部控制方面的作用增强。这证明了LUSCBM患者治疗策略的变化和仍然存在的挑战。虽然免疫治疗对疾病有一定的控制作用，但在确定患者的预后时，还有更多的因素在起作用。诸如Gettinger等，2021和Yang等，2022等研究都对这些主题做出了贡献，这里仅举几个例子。传统报道称腺鳞状组织比AC或SqCC预后差，治疗方法仍有争议，特别是对于BM患者。在本研究中，6例患者的腺鳞组织学表现为EGFR、PDL1或两者均突变或无突变。他们接受化疗、TKIs和/或免疫治疗。然而，腺鳞组织学并不能预测OS、局部控制和远处失败的更好结果。因此，他们被纳入提供一个更好的脑转移瘤患者肺鳞状细胞组织学的整体图像。

研究的局限性包括患者数量少，PDL1突变数据有限，能够接受免疫治疗的患者数量有限。它强调了较差的预后和迫切需要更新的治疗策略，仍然主导临床图像的非小细胞肺癌- BM患者鳞状细胞组织学。

结论:

在本研究中，我们定义了SRS治疗的LUSC-BM患者的疾病进展和结局的自然史。我们还在这些患者中确定了OS和肿瘤控制的预测因子。本研究结果将为该类患者的SRS咨询提供指导。