《Anticancer Research》2022 年12月刊载[42(12):5867-5873.]意大利的Trauma and Gamma-knife Center, Cannizzaro Hospital的Giuseppe Emmanuele Umana  , Gianluca Ferini ,Mandara Muralidhar Harikar , 等撰写的《脑和体部68Ga - DOTATOC -PET扫描对“意外偶发瘤”的检测:回顾性研究和病例说明Detection of "Incidentalomas" on Brain and Body 68Ga-DOTATOC-PET Scans: A Retrospective Study and Case Illustration》(doi: 10.21873/anticanres.16095.)。

背景/目的:

标准成像方式的主要局限性之一是极小的肿瘤扩展（microscopic tumor extension），在肿瘤早期阶段，通常很难通过磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)检测到肿瘤的扩展。(68)Ga-DOTA(0)-Phe(1)-Tyr(3)-奥曲肽（octreotide）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(68Ga - DOTATOCPET/CT)在发现以前未被神经成像方法(如MRI或CT)诊断的病变方面表现出了有效性，并使发现多个良性肿瘤(如MRI显示单一病变的患者的多个脑膜瘤)或其他继发性转移位置成为可能。患者和方法:我们回顾性回顾了来自Cannizzaro医院关于脑部和体部68Ga-DOTATOCPET/CT“意外偶发瘤”的数据，定义为在CT或MRI扫描中未发现的肿瘤，但在68Ga-DOTATOCPET/CT扫描中发现。“意外偶发瘤”根据其位置被分为“脑部”和“体部”两组。比较两组间的标准摄取值(SUV)。

生长抑素受体亚型2 (SSTR2)为基础的正电子发射断层扫描(PET)，以镓（Ga）-68 DOTA- Phe1 - Tyr3 -奥曲肽(68Ga- DOTATOC)、镓68 (68Ga) 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA) -奥曲肽(68Ga-DOTATATE )和68Galedated(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N'，N "，N " '-四乙酸)-1- Nai3 -奥曲肽(68Ga- DOTANOC)的形式出现，已被报道为脑膜瘤患者的有用诊断工具。在为脑膜瘤患者规划立体定向放射手术(SRS)时，主要治疗目标是瞄准病灶内的所有克隆性肿瘤细胞，并计划临床靶体积(CTV)，其定义为包括肿瘤总体积(GTV)和亚临床恶性疾病的肿瘤体积[the primary treatment goal is to target all clonogenic tumor  cells within the lesion and plan a clinical target volume (CTV), defined as the tumor volume comprising the gross  tumor volume (GTV), and subclinical malignant disease]。然而，该技术的主要局限性涉及到靶向病灶的极小延伸，这可能被当前的成像技术所遗漏，导致治疗不完全。使用正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)或PET/磁共振成像(MRI) 68Ga-DOTANOC、68Ga-DOTATATE和68Ga-DOTANOC的研究表明，这些技术在规划CyberKnife和GammaKnife放射外科(GKSRS)时具有良好的安全性和有效性。在某些情况下，核医学成像模式已经证明其具有用标准诊断模式无法立即发现的病变的能力。然而，目前只有少数报道，这些主要与使用氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET扫描检测位于甲状腺内的“意外偶发瘤”有关。FDG-PET扫描对特定肿瘤(如类癌)的敏感性较差，因此对其管理的益处有限。同时，68Ga - DOTATOCPET/CT扫描使用了同生长抑素受体2型 (SSTR2)受体和SSTR2表达肿瘤(如类癌)有较高亲和力的不同标记物。因此，68Ga - DOTATOC -PET扫描可用于评估类癌肿瘤患者的疾病扩展。此外，由于脑膜瘤也表现为SSTR2型受体的高表达，可以使用68Ga - DOTATOCPET/CT扫描来检测通常在标准MRI扫描中遗漏的颅外病变。在这项研究中，我们回顾性分析了来自我们研究所(意大利卡塔尼亚Cannizzaro医院)关于脑部和体部68Ga-DOTATOCPET/CT“意外偶发瘤”（定义为CT/MRI未检出的肿瘤，但在68Ga-DOTATOCPET/CT扫描中发现的）的数据。

患者和方法

病人的选择。在我们的机构，意大利卡塔尼亚的Cannizzaro医院，脑部和体部68Ga-DOTATOCPET/CT扫描被作为SSTR2性表达肿瘤患者或GKSRS计划的常规随访。对在2015年1月至2021年11月期间进行的所有连续68Ga-DOTATOCPET/CT检查进行了机构回顾性分析。鉴于本研究的回顾性观察性质，我们机构的伦理委员会放弃了伦理批准的需要。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》的原则进行的。两位作者(P.P.， A.C.)独立评估了总共1000个检查(MRI和/或CT)。我们选择的患者显示68Ga-DOTATOCPET/CT病变，但在基线MRI/CT中未检测到(意外偶发瘤)。五位独立作者(R.C.， F.P.， L.B.， A.S.， G.S.)通过电话采访和/或门诊就诊收集了患者的人口学数据、临床和肿瘤史、肿瘤组织学、PET特征、管理和随访。68GaDOTATOCPET/CT“意外偶发瘤”患者被分为两组:i)“脑部”组，包括位于大脑的“意外偶发瘤”患者;ii)“体部”组，包括位于大脑外的“意外偶发瘤”患者。两名放射科医生(C.C.， G.C.)和两名核医学专家(S.C.， M.I.)，都有超过10年的经验，确认在68Ga-DOTATOCPET/CT扫描期间获得的MRI和CT扫描没有“意外偶发瘤”，另外一名独立放射科医生(D.R.V.)确认了结果。68Ga-DOTATOCPET/CT协议。大脑扫描。患者被要求在扫描前保持至少8小时的禁食（nil-per-pral）。PET/CT示踪剂68Ga-DOTATOC (DOTA0-D-Phe1-Tyr3-奥曲肽)和两台专用PET/CT扫描仪;使用了一台Biograph horizon 16 (德国Erlangen,Siemens Healthcare GmbH)和一台GE Discovery 690 (美国IL,Chicago, GE Healthcare )。每次检查，扫描前50分钟静脉注射110mbq 68Ga-DOTATOC，并在患者仰卧位下进行PET/CT扫描。头颅的PET扫描在三维列表模式下进行了15分钟。CT组件对两种扫描仪都具有诊断质量(120 kV;250年马斯;3毫米层厚)。PET重建设置使用有序子集期望最大化(OSEM)算法进行ct衰减校正(对于传记水平:方法=TrueX+TOF，迭代=12，子集=10，图像矩阵=512，体素大小=半最大值(FWHM) 2 mm;对于GE Discovery 690:方法=Vue Point FX，迭代=5，子集=16，图像矩阵=256，体素大小=FWHM 3.2 mm)。然后在FWHM中使用2 mm的高斯滤波器对重建后的所有图像进行滤波。PET层厚为2 mm。全身扫描。使用68GaDOTATOC (DOTA0-D-Phe1-Tyr3-octreotide)示踪剂和两台PET/CT扫描仪进行PET/CT扫描;一台Biograph horizon 16和一台GE Discovery 690进行了操作。68Ga-DOTATOC是在我们研究所的回旋实验室用68Ga发生器(德国 Berlin,Eckert & Ziegler, )和GMP级DOTATOC (德国Radeberg, ABX高级生化化合物)手工合成。按欧洲药典进行质量控制;合成的68Ga-DOTATOC符合所有质量控制标准。用高效液相色谱法测定了68Ga-DOTATOC的放化纯度为98.2±1.0%。手术前1小时，每位患者静脉注射110mbq 68Ga-DOTATOC。然后在患者仰卧位时进行PET/CT扫描。我们对每个姿势进行发射PET扫描3分钟，并从颅骨顶点到大腿近端进行全身PET/CT扫描。CT组分为低剂量(120 kV;有效暴露，40 ma;3毫米层厚)。利用有序子集期望最大化(OSEM)算法对PET重构设置进行CT衰减校正。

结果:

在68Ga-DOTATOCPET/CT记录的61例“意外偶发瘤”患者中，18例患者有25个脑部病变，43例患者有85个体部病变。基线时平均SUV，脑部组的为9.01±7.66，体部组的为14.8±14.63。

共审查了1000例68Ga-DOTATOCPET/CT检查。共有907例患者无“意外偶发瘤”。因此被排除在外。32例68Ga-DOTATOCPET/CT“意外偶然瘤”被排除在分析之外，原因包括:缺少电话或电子邮件联系数据或试图联系失败(n=21)，最初拒绝继续研究主题(n=8)，遭死亡患者的亲属拒绝(n=3)。最后，61例患者纳入分析;脑部组18例，体部组43例。在61例使用68Ga-DOTATOCPET/CT记录的“意外偶发瘤”患者中，18例患者的大脑中检测到25个“意外偶发瘤”，43例患者的身体中检测到85个。男性34例(55.73%)，女性27例(44.26%)。根据“意外偶发瘤”部位的性别分布，脑部组男女比例为4:5，体部组为26:17。脑部组平均年龄69.50±7.90岁(平均±SD)，体部组平均年龄64.07±14.85岁。

脑部组18例患者原发肿瘤诊断为:脑膜瘤10例(55.55%)，神经内分泌瘤3例(16.67%)，前庭神经鞘瘤3例(16.67%)，前列腺癌脑转移1例(5.55%)，甲状腺癌脑转移1例(5.55%)。脑部组共发现25个“意外偶发瘤”，分布如下:额叶7个(28%)，顶叶5个(20%)，颞叶3个(12%)，枕叶2个(8%)，蝶骨翼2个(8%)，侧脑室、软脑膜、中颅窝、后颅窝、矢状窦旁区、海绵窦各1个(4%)(表一)。

体部组43例患者的原发肿瘤诊断为:神经内分泌肿瘤32例(74.41%)，肺癌6例(13.95%)，乳腺癌1例(2.32%)，血管球瘤1例(2.32%)，甲状腺髓样癌1例(2.32%)，卵巢癌1例(2.32%)，副神经节瘤1例(2.32%)。43例患者中共发现85个体部“意外偶发瘤”，受累点为:骨头30个(35.39%),在肝脏12个(14.11%),椎骨14(个16.47%),淋巴结12个(14.11%),肺3个(3.52%),甲状腺2个(2.35%),胰腺2个(2.35%),小肠2割(2.35%),前列腺癌1个(1.17%),在腹壁1个(1.17%)和在其他位置,包括胃、腹膜,皮下,肾上腺,肌肉,和分散脊髓神经节（stomach, peritoneum, subcutaneous region, adrenal gland,  muscle, and diffuse spinal ganglia ）6个(7.05%)(表1)。对这些“意外偶发瘤”的化疗,放射治疗、药物治疗(如长效奥曲肽)或免疫治疗等联合治疗，视情况而定。

表1:68Ga-DOTATOC正电子发射断层扫描/计算机断层扫描

在脑部和部体中的分布的“偶发瘤”在整个研究人群，68Ga-DOTATOCPET/CT“偶发瘤”的SUV值在2.40 ~ 51.44之间。良性非转移性肿瘤的平均基线SUV为7.76±4.57，恶性转移性肿瘤为14.86±14.52。基线时平均SUV脑部组为9.01±7.66，体部组为14.8±14.63(表1)。

病例报告：脑部“意外偶发瘤”

我们报告一例受一个小的，2厘米，右额极脑膜瘤影响的40岁女性。她接受了脑部MRI对比增强检查(图1)，显示前额不对称。该患者被推荐为GKSRS治疗的候选者。GKSRS计划的68GaDOTATOCPET/CT扫描显示眶顶、额骨和额窦骨受累范围扩大(图2)。在Gamma-P lan站模拟期间，由于广泛的骨受累，GKSRS无法有效靶向整个病变。因此认为手术切除更合适，实施了颅骨成形术，扩展到眼眶顶和额骨。切除硬脑膜内肿瘤，仔细止血和硬脑膜成形术后，放置定制的钛合金颅骨成形术假体，重建颅骨缺损。为了降低感染并发症的风险，未切除覆盖上矢状窦的额窦水平骨中的微小肿瘤浸润。术后头部CT扫描显示令人满意的骨重建(图3)。组织学检查确认诊断为脑膜瘤，WHOI级。

图1。40岁右侧额极脑膜瘤患者的MRI表现。

图2。68Ga-DOTATOC正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)对疑似骨骼受累进行检查，显示眼眶顶、额骨和额窦受累范围扩大。

图3。术后头部计算机断层扫描显示骨重建满意。

讨论

到目前为止，仍不清楚“意外偶发瘤”的病理生理学。一种可能的解释可能与复杂解剖结构中的存在骨内病变有关，这使得标准成像很难发现，因此被误诊为正常组织的一部分。然而，代谢研究具有内在的能力，可以检测出在MRI/CT扫描中看不到的肿瘤的极小成分。人们对镓-PET示踪剂的临床应用越来越感兴趣，特别是在放射外科计划、手术计划和治疗后随访方面。由于我们机构进行了大量的大脑和全身68Ga-DOTATOCPET/CT扫描，我们发现了大量以前未知的病变，定义为“意外偶发瘤”，具有显著的临床意义。

在没有组织学证实的情况下，Ga DOTATOCPET/CT是准确规划前期GKSRS的基础。对于不适合手术的特定患者，以及仅基于神经影像学的立体定向放射外科适应证的患者尤其如此。基于68Ga - DOTATOC -PET的规划比基于标准MRI/ ct的计划的靶体积减小已经在光子、质子和伽玛治疗中得到证实。广泛报道了68Ga DOTATOC -PET 在调强放疗肿瘤治疗中的应用。作者记录了26例(65%)患者的计划靶体积(PTV)的更好评价;GTV值低于CT/MRI的占38%，高于CT/MRI的占50%，与CT/MRI相当的占12%。

PET-CT研究用于确定与肿瘤靠近危及器官(OAR)的极小延伸相关的临床靶体积(CTV)。然而，PET-CT扫描由于无法显示所有克隆性肿瘤细胞而受到很大限制，因此阻碍了SRS的计划。68Ga-DOTATOCPET最重要的特点之一是PTV和GTV之间的一致性，这提供了靶边缘的详细定义，并允许安全的GKSRS和分割立体定向放疗，这通常用于OARs附近的病变部位。在GKSRS治疗中，68Ga - DOTATOC -PET扫描也会增加靶体积，尽管这方面的临床相关性有限，因为在靶边界处剂量会急剧下降，从而最大限度地释放能量，从而提高治疗的疗效。

在我们之前的研究中，68Ga - DOTATOC -PET 通过显示MRI上不可见的组织浸润和扩大靶体积来影响GKSRS计划。我们将其定义为极小的“意外偶发瘤”，这对GKSRS计划、治疗指征和疗效有显著影响。我们之前报道了在可能侵袭鼻窦和颅底的大病变中扩大靶体积的作用，这些病灶最近接受了GKSRS大分割治疗。在上述研究中，我们也记录了在单次分割或大分割后GKSRS随访中使用68Ga - DOTATOC -PET。我们观察到接受GKSRS治疗患者中SUV，58%降低，17%稳定，从而证明了病变的生物学效应，占文献报道的阳性反应的75%。值得注意的是，在我们之前的系列中，没有患者在GKSRS随访后出现体积增加。

在这种情况下，脑部68Ga-DOTATOCPET/CT扫描被证明对确认GKSRS计划、指导PTV和肿瘤轮廓是有益的。脑部68Ga-DOTATOCPET/CT扫描也可以识别肿瘤侵袭到骨骼，在CT和MRI上看不到，如上面讨论的病例插图所示。这可能表明在这种涉及高PTV的情况下，GKSRS治疗是不合适的，从GKSRS方法转向一步手术切除和定制的颅骨成形术方法是更有利的。最后，大脑68Ga-DOTATOCPET/CT扫描也可以检测到多种病变，如大脑的“偶发瘤”，可以通过额外的GKSRS进行治疗，或在特定情况下，通过68GaDOTATOCPET/CT和MRI随访。

最近使用的全身68Ga-DOTATOCPET/CT为全身评估提供了新的可能性。良性颅内肿瘤，如脑膜瘤，可表现为软组织(肌肉、皮肤)层面的颅外脑膜瘤，主要是肺部。68Ga-DOTATOCPET/CT的这种优势在神经纤维瘤病的患者中也特别重要，通常表现为有广泛的多器官累及。

在本研究中，我们建议使用68Ga-DOTATOCPET/CT扫描作为脑和体部肿瘤患者的新的评估工具，因为在良性肿瘤、继发性转移性病变以及转移性肿瘤的情况下，68Ga-DOTATOCPET/CT扫描能够发现SSTR2阳性的多发性病变，而这些病变可能在标准MRI或CT扫描中无法发现。然而，68Ga - DOTATOC-PET检查可在专门的中心，只有少数PET中心可以合成这种放射性示踪剂。此外，它是最近才引入的，缺乏关于其应用的指导方针。因此，很明显，这种检查方式不是每天都可以使用的;然而，在我们的中心，68Ga - DOTATOC-PET扫描是根据临床需求和请求的数量在一个专门的区域进行的。随着多年来需求的增长，我们现在更频繁地为住院患者、门诊患者、GKSRS治疗后的随访患者、术后过程中和一般的肿瘤患者进行DOTATOC-PET扫描

。本研究采用回顾性方法进行，存在回忆和报告偏差的内在风险。本研究首次从常规临床实践中以临床为导向的观察分析一个机构“意外偶发瘤”的发生率;因此，它不可能预先执行。由于我们机构在整个地区仅提供68Ga-DOTATOCPET/CT检查，因此经常缺乏随访数据，这意味着许多患者被转到核医学门诊部只进行68GaDOTATOCPET/CT扫描，他们继续在其他医院的临床疗程。因此，我们无法全面了解68Ga-DOTATOCPET/CT“意外偶发瘤”的诊断如何改变了受影响患者的管理。根据我们机构管理的患者的现有随访数据，我们注意到68Ga-DOTATOCPET/CT“意外偶发瘤”的诊断显著改变了他们的临床策略。因此，我们可以合理地认为，这也适用于脑部和体部组的其余患者。关于本研究的力度，这是68Ga-DOTATOCPET/CT“意外偶发瘤”的第一个机构报道，表明在随访SSTR2阳性肿瘤患者时需要考虑这些因素，因为它们可以改变治疗策略。

混合现实辅助编校图像注册表（Mixed reality-assisted redaction image registry.）

在本研究中，我们提供了一个使用混合现实设备可访问的链接，交互式阅读手稿和查看图像。据我们所知，这是第一篇可以用混合现实设备阅读的论文。这可能会彻底改变科学内容的编辑方法。混合现实提供了一个沉浸式的环境，图像，视频，表格，文本可以很容易地阅读，但最重要的方面是透明度。用于上传整个稿件的平台也可能包含DICOM文件，从而使科学界有机会评估整个数据集，而不仅仅是通常出现在论文中的少数图像。通过这种方式，审查员、编辑和读者可以验证DICOM信息的完整数量。

结论:

我们首次在68Ga-DOTATOCPET/CT上发现脑部和体部“意外偶发瘤”。对于生长抑素受体高表达的脑肿瘤患者，可考虑行全身68Ga-DOTATOCPET/CT，以辅助放射外科或手术计划，同时提供准确的随访，早期发现潜在转移。

在这项回顾性观察性研究中，我们提出了第一个用68GaDOTATOCPET/CT检测的脑部和体部“意外偶发瘤”系列。基于我们的研究结果，对于生长抑素受体高表达的肿瘤患者，可考虑采用脑部或体部68Ga-DOTATOCPET/CT辅助GKRSR或手术计划，同时提供准确随访以及早期发现潜在转移的。发现以前未知的病变需要更好地了解疾病，从而影响治疗策略。