目的:

立体定向放射外科(SRS)是治疗颅内转移性疾病的有效方法，但其在三阴性乳腺癌中的作用有待进一步研究。在此，作者报告了一个多中心队列中使用SRS治疗的三阴性乳腺癌脑转移患者的总体生存率(OS)和局部肿瘤控制率。

立体定向放射外科(SRS)已经成为有限颅内转移性疾病患者的标准医疗，多项临床试验证明了该技术的有效性和安全性。SRS治疗的适应证已扩展到原发性颅内恶性肿瘤和转移性疾病，并提供了一系列的治疗方案。然而，在转移性乳腺疾病的背景下，治疗的选择仍然是一个关键问题。这一决定的一个因素是要考虑病人的疾病预后。关键的研究经常表明，全身疾病控制是一个积极的预后因素，与其他癌症组织相比，原发性乳腺癌患者可能有较好的总体生存期(OS)。然而，组织学三阴性(定义为雌激素受体、孕激素受体和HER2状态阴性)的乳腺癌患者表现出比其他原发性乳腺肿瘤患者有更差的OS。OS的减低主要是由于全身系统疾病控制不良造成的，但近年来在系统治疗选择方面已经取得了重大进展。CREATE-X(卡培他滨残余癌辅助治疗)试验报告，新辅助化疗后加入卡培他滨可改善无病生存和OS，其效果主要是由于卡培他滨对三阴性乳腺癌患者的影响。该研究(一项III期随机双盲研究，评估派姆单抗[Pembrolizumab]加化疗vs安慰剂作为三阴性乳腺癌的新辅助治疗和Pembrolizumab vs安慰剂作为辅助治疗)也显示，在三阴性乳腺癌的系统治疗方案中加入派姆单抗[Pembrolizumab]后，病理完全缓解率有所提高。

系统治疗的改进已经证实了局部治疗的额外相对收益，甚至证明了用立体定向消融放疗治疗≦5个寡转移瘤有OS的获益。对于精心挑选的患者，针对转移瘤的电离辐射是有效的、安全的、经济的。这一发现导致启动一项大型临床试验的，NRG-BR002(一项标准医疗治疗加或不加立体定向体放射治疗[SBRT]和/或外科消融治疗新发寡转移性乳腺癌的IIR/III期试验)，以进一步评估这个问题;然而，脑转移瘤患者被排除在外。此外，尚未证明转移性乳腺癌原发肿瘤局部治疗的作用能改善预后，进一步表明转移性病变的局部治疗可能是提高生存率或无病进展的更好途径。在转移导向放疗在转移性乳腺癌中的作用(特别是对伴有颅内疾病的患者)的结果好坏参半的背景下，需要进一步的数据来指导治疗建议。尽管三阴性疾病患者在确诊脑转移瘤后的OS仅为5-22个月，但约有三分之一的患者将死于颅内进展，另有三分之一的患者将死于颅内和颅外进展。这些结果表明，很大一部分患者可能仍然受益于SRS。

为了弥补文献中的这一空白，我们试图利用OS和局部肿瘤控制的主要终点，分析一个大型、多中心的通过SRS治疗的三阴性乳腺癌和颅内转移患者队列。我们假设，随着近期系统治疗的发展，SRS将有助于改善局部颅内疾病的控制，而以前的文献中没有作出证明。此外，我们探索了现代SRS技术的安全性，希望以毒性最小化，而达到治疗比最大化。

方法:

在2010年至2019年在9家医疗机构接受治疗的患者中，如果患者患有经活检证实的三阴性乳腺癌，并有颅内转移病灶，采用SRS治疗，则纳入该回顾性研究。既往接受过SRS、全脑放疗或转移病灶切除术的患者被排除在外。回顾性病史复习以确定OS、局部控制和治疗效果。

从2010年到2019年在9家医疗机构接受治疗的患者，如果他们的活检证实为原发性乳腺癌，伴有颅内转移，使用SRS治疗，则考虑纳入该研究。活检可在颅内或颅外部位进行。要求雌激素受体、孕激素受体和HER2状态阴性。未被SRS治疗过程包含的所有新发或进展性脑转移患者被排除在外。患有男性乳腺癌的患者也被排除在外。既往接受过全脑放疗或SRS的患者也被排除在外，转移病灶切除术后接受过SRS的患者也被排除在外。通过这种方式，我们希望减少结果队列的异质性。通过回顾性病史复习所获得的重要信息包括先前和后续全身治疗的数据，以及后续放疗的数据。采用的同步全身治疗定义为SRS后4周内。全身性疾病负荷也被认为是潜在的预后因素。记录和分析治疗特征，包括脑转移瘤的数目和各自的病变体积。在国际放射外科研究基金会的主持下，以符合最佳伦理和制度审查委员会批准的做法的方式收集数据。每个参加机构也获得了当地机构伦理审查委员会的批准。根据先前安排的协议，通过一个协调站点共享去识别的数据。然后将数据分享给首席研究员。

治疗最常用的是使用伽玛刀(Elekta AB)进行单次治疗。重要的治疗信息包括边缘剂量、用于处方剂量交付的百分比等剂量线、最大剂量、病变体积和至少接受12Gy (V12Gy)的体积。充分的随访需要至少1次SRS治疗后临床随访(或确定死亡日期)才能纳入研究。记录影像学随访的持续时间，并记录无影像学随访的情况。在这种情况下，无法评估局部控制情况。肿瘤反应分为进展、稳定或消退。肿瘤消退要求SRS治疗后肿瘤体积至少减少20%。

分析的主要终点为OS和局部控制。OS定义为从SRS到最后一次临床随访(或死亡日期)的时间。我们专门分析了在该患者队列中，治疗前疾病负荷或Karnofsky一般表现状态(KPS)是否与预后有关。对局部控制也进行评估，根据神经肿瘤学脑转移瘤标准中的反应评估来定义肿瘤进展。分析肿瘤体积、边缘剂量等与治疗相关因素与肿瘤进展的潜在相关性。

由于医疗机构诊断放射性坏死的方法各不相同，因此放射性坏死被定义为由影像学表现符合坏死的病变所组成的区域，可能与肿块占位效应和神经症状相关。还记录了用于诊断放射性坏死的方法，并将有症状的放射性坏死与无症状的形式区分开来。新的颅神经障碍(暂时性和永久性)的发生也被记录下来。

结果:

对68例患者的315个治疗病灶进行了评估。患者中位Karnofsky一般表现状态评分为80 (IQR 70-90)，年龄为57岁(IQR 48-67)。大多数接受治疗的患者有≦5个颅内病变，34%的患者只有一个病变。接受治疗的病灶较小，中位容积为0.11 cm³ (IQR为0.03-0.60 cm³)。患者接受的中位边缘剂量为18 Gy (IQR 18-20 Gy)至中位71%等剂量线(IQR 50%-84%)。总体而言，患者1年的OS为43%，2年的OS为20%。大多数患者(88%)随访至死亡，只有7%的患者发生局部肿瘤进展。此外，76%的病变显示退缩。肿瘤体积与局部肿瘤进展相关(p = 0.012)。对SRS治疗的耐受性非常好，只有3例(5%)患者出现症状性放射性坏死。

讨论

总的来说，该分析为最大的、多中心的SRS治疗的三阴性乳腺癌颅内转移病灶队列之一提供了详细的结果和随访。考虑到对超过300个治疗病灶的高保真随访，我们可以得出结论，SRS是安全有效的，尽管与颅内转移的三阴性疾病相关的预后普遍较差。随着三阴性乳腺癌患者更有效的全身治疗方案(化疗和免疫治疗)的结果持续改善，我们预计局部治疗在这一患者群体中的作用将继续增加。也许这项分析的最令人鼓舞的个体结果是颅内小肿瘤的局部控制率非常高，因为只有7%的治疗病灶显示肿瘤局部进展。这与文献中的其他报告值相比是有利的。同样令人鼓舞的是，76%的病灶在随访成像中消退。由于目前尚不清楚定向转移性放疗是否能改善转移性乳腺癌患者的OS，该结果表明颅内转移性肿瘤的治疗可以减小病灶的大小，从而防止神经系统症状恶化的发展。此外，虽然这一乳腺癌亚组患者的受体状态对全身治疗构成了挑战，但三阴性乳腺癌的脑转移似乎对SRS反应良好。值得注意的是，尽管队列中27%的患者出现了软脑膜扩散，但在SRS治疗后出现局部颅内进展的患者中，43%出现了软脑膜扩散。我们的分析与先前的研究一致，即肿瘤体积的增加与局部进展率的增加相关。特别是考虑到我们的研究队列中颅内肿瘤体积适中，我们建议我们的结果最好用于低至中等体积颅内疾病患者。小体积颅内病变的主要纳入可能是医生选择患者的结果，并不是本研究明确的纳入标准。尽管局部控制似乎低于小病灶，但我们认为，对于继发于三阴性乳腺癌的较大颅内转移瘤，SRS的疗效还需要进一步研究。

本队列患者的OS相对较差;不幸的是，超过一半的患者出现颅内进展。这可能反映了一项发现，使用现代全身药物，脑转移发生在转移性三阴性乳腺癌病程的晚期。在大多数患者中，进展包括远处颅内进展，而不是SRS治疗部位的局部肿瘤进展。虽然这不能直接证明没有对照队列的三阴性乳腺癌患者颅内转移性疾病单独全身治疗，我们的研究结果确实表明，降低颅内进展率的步骤可能对这些患者特别有益。这为SRS作为脑转移瘤的初始治疗提供了进一步的理由。SRS是一种安全有效的治疗方法，局部控制率高，开始(或继续)全身治疗几乎没有延迟。

相比之下，关于胸部或纵隔受累及的乳腺癌患者的有意治愈性治疗的结果令人鼓舞这些结果表明，至少有一部分转移性乳腺癌患者将受益于积极的局部治疗，有时需要先进的放射治疗技术重要的是，大多数这些分析都排除颅内转移性疾病患者。我们鼓励对这一领域的未来分析，以探索在改进的系统性治疗方案的背景下，这种方法是否继续适合于转移性乳腺癌的临床试验。此外，由于这些情况下疾病的进袭性和/或晚期性质，在进行局部治疗之前，确保患者的频繁随访是至关重要的。最后，需要进一步的研究来确定和个性化局部治疗和全身药物的最佳组合，其中一些药物现在可能穿透血脑屏障。

我们的分析主要受到其回顾性性质的限制，尽管这是对接受SRS治疗的脑转移三阴性乳腺癌患者的最大研究，但由于纳入分析的患者数量适中。这项回顾性研究肯定受到选择适合SRS患者的选择偏倚的影响，这从接受治疗的患者相对较低的整体系统性疾病负荷中得到了证明。即便如此，我们一般建议在转移性三阴性疾病的情况下，在选择SRS患者之前考虑这些特征，因为局部治疗对一般预后较好的患者有较高的相对获益。此外，如前所述，我们的队列主要包括最多5个颅内病变的患者，治疗的转移瘤通常体积相对较小。因此，我们的结果可能最适用于低全身疾病负荷和低至中等容积的颅内疾病的患者。最后，患者数量适中(与大量接受治疗的病变相比)可能限制了我们对该队列中潜在预后因素的分析。我们鼓励在这一领域进行更多的研究，通过识别临床和病理预后因素，帮助完善SRS患者的选择。

结论:

SRS对经筛选的三阴性乳腺癌患者，特别是对那些表现良好且有小至中等体积转移瘤病灶的患者，是一种安全有效的治疗方法。

SRS是一种安全有效的治疗方法，适用于经过筛选的三阴性乳腺癌患者，特别是那些表现状态良好、转移灶小的患者。随着通过新的全身治疗方法和对免疫治疗适应证的进一步完善而持续改善OS，我们预计SRS等局部治疗对三阴性脑转移瘤患者的作用将继续增强。