April 15, 2022
Cerebral Hemorrhage: Pathophysiology, Treatment, and Future Directions
脑出血的病理生理、治疗和未来方向
Lauren H. Sansing等,耶鲁大学医学院神经内科及芝加哥大学神经外科
目录
第一部分：
前言、摘要、流行病学、病因及危险因素、神经影像学、病因概率。
第二部分：
第三部分：
外科治疗、手术时机、预后、认知、癫痫、复发及研究趋势
第三部分
外科治疗
由于脑出血量与死亡率和致残率密切相关，长期以来一直提倡手术清除脑出血。到目前为止，还没有研究表明手术干预能带来显著的功能结果。然而，在血肿清除率达到预定目标（残余血肿＜15ml）的患者中，有强烈的迹象表明脑血肿清除后死亡率降低和功能结果改善。
EVD、ICP诊治和溶栓清除
脑出血引起血液外渗进入脑实质，引起占位效应。如上所述，如果脑出血进入脑室系统或阻塞脑脊液引流通路，可导致脑积水，增加颅内压升高，降低脑灌注压力。脑室外引流（EVD）可缓解颅内压升高，为脑脊液引流提供分流，并监测意识障碍（GCS≤8）和影像学上有明显征象的患者的颅内压。EVD在非受控研究中显示和ICH/IVH后死亡率较低相关，尽管对功能结果的益处仍存在争议。通过EVD使用溶栓药物清除梗阻性脑积水和增强IVH的清除已被广泛研究和报道。关于IVH溶栓的最佳高质量数据来自CLEAR-III试验，该试验测试了EVD+r-tPA与安慰剂在诊治和治疗IVH导致阻塞性脑积水方面的安全性和有效性。该试验的主要结果为阴性，对180天的功能恢复（定义为改良Rankin量表评分mRS0-3）没有任何益处，尽管对死亡率有显著益处。在IVH>20 ml的患者中似乎确实有功能益处，因为如果去除>80%的凝块，这些患者获得功能改善的可能性显著更高。在CLEAR-III试验中，IVH后通过EVD使用溶栓药物与更好地控制ICP相关，在全国住院患者样本中，死亡率较低。
小脑出血的特殊
小脑是高血压性脑出血的常见部位。小脑血肿是最适合手术治疗的，因为它们可以直接压迫脑干并引起阻塞性脑积水。手术清除可以逆转脑干压迫和脑积水，因此在神经系统检查不良的情况下，通常建议对直径>3cm（体积≈15 mL）的血肿进行手术。这种患者多数是清醒的。
神经外科医生普遍认为对有症状的小脑出血的手术干预是一种挽救生命。然而，最近 Kuramatsu等人的研究发现接受手术血肿清除与非手术治疗的患者在3个月时具有良好结果（mRS评分0-3）的患者比例没有差异。功能结果的真正益处将需要在未来进行更多的研究，因为没有强有力的试验证明功能改善的明显益处。
手术入路
STICH研究（脑出血国际外科试验）比较了早期开颅手术（图3）和幕上脑出血，发现治疗组之间的死亡率或功能结果总体上没有统计学意义的差异，但确实提示了脑叶性脑出血的潜在益处。STICH II随后探讨了开放手术治疗皮质表面1 cm内的浅叶出血的潜在好处，但优势仍不显著的。
STICH的结果导致其后的研究倾向于微创。从那时起，多种新的方法和技术辅助已经被开发出来，并使用图像引导和微创手术的外科手术进展，目的是减轻对周围、未受影响或可挽救的大脑的损伤。MISTIE试验（微创溶栓手术）探索了基于微创导管的血肿清除和r-tPA血栓溶栓（图4）。MISTIE III试验将该程序与最佳现代保守治疗进行了比较，显示了生存获益，但根据1年mRS评分为0-3的患者比例，未能显示功能改善。然而，对MISTIE III的分层研究发现，减少血肿体积为<15mL（或减少>70%），1年的mRS评分显著改善，对STICH II试验的回顾性分析也发现了类似的结果。这个在两个手术方式的试验中确定的血肿清除阈值是一个关键的发现，应该应用于未来的脑出血试验。
其他方法已经被开发用于微创脑出血清除，包括有希望的内镜下清除血肿技术的可行性和安全性。迄今为止对所有内镜手术试验的荟萃分析证实了可能的死亡率获益，但较少对功能结果的明显影响。不同的技术似乎并没有带来相对的好处。
图3 STICH开颅清除脑血肿研究
图4 MISTIE研究
手术时机
在脑出血病例中，手术时间差异很大。一些作者认为应该更早清除脑出血，而其他人则指出，早期手术可导致更高的再出血或更低效率的脑出血清除。
对STICH研究I和II期（旨在早期手术）以及MISTIE III试验的分析表明，在评估结果时，手术时间是非线性的。确定了62小时是个功能获益时间阈值，超过这个阈值功能结果可能更差，在阈值窗口期内的早期手术对功能获益没有影响。死亡率获益的时间阈值确定在48小时，超过48小时时，死亡的可能性更大，而且在48小时内开始手术没有获益。
预后
脑出血后第一个月的死亡率仍高达27%至50%，大多数存活下来的患者在出院时生活不能自理。在脑出血首次住院期间，最常见的死亡原因是限制或停止维持生命的治疗。脑出血评分要素包括脑出血体积、年龄较大、有无IVH、初始GCS评分和脑出血的幕下位置。随后的研究试图扩大这个简单的分级量表，但没有一项研究能提高其预测脑出血术后预后的能力。脑出血患者在脑出血后的前几年内也有很高的死亡率，1年死亡率约为50%，5年死亡率约为70%，10年死亡率>为80%。
脑出血后第一个月存活的患者长期死亡的危险因素包括高龄、男性、心力衰竭、NIHSS评分差、卒中前mRS评分差。尽管脑出血死亡率高，出院时预后差，但长期预后的研究表明，随着时间的推移有所改善，并表明脑出血后的恢复发生在数月而不是数周。当使用Barthel指数作为功能结果的衡量标准时，在12个月内可以看到逐渐改善，但尽管有这种改善，只有14%-36%的患者在1年内能功能独立。
认知
除了如上所述的神经系统结果的粗略测量外，还要考虑可能在脑出血后患者的生活质量和独立功能能力中发挥重要作用的特定因素。受脑出血影响的主要神经领域之一是认知能力。认知功能的急性下降发生在中风时，许多患者表现出一定程度的恢复，但随着时间的推移，患者的认知功能持续逐渐下降是非常常见的。在一项研究中，在没有痴呆的患者中，37%的患者在随访中显示认知能力下降在另一项研究中，14%的患者在1年时出现痴呆，另外14%的患者在4年时出现痴呆。脑出血后认知能力下降的患者更有可能出现严重的脑皮质萎缩、 CMBs、浅表铁质增生和影像学上的白质疏松，且更容易在年龄较大患者发生。
癫痫发作
脑出血患者也有发生晚期癫痫发作的风险，通常的特征是在首次出血后7天发生>的癫痫发作。脑出血后发生癫痫的最高风险是在第一年内，在不同的人群研究中，发病率从7%到11%不等。一些研究对患者进行了长达20年的随访，第一年后癫痫发作的发生率略有增加，5年后癫痫发作的风险为12%，脑出血后20年的风险为13.5%。晚期癫痫发作的危险因素是脑出血皮质受累、早期癫痫发作、较大的脑出血体积和年龄<65岁。在调整脑小血管疾病的其他标记物时，卒中后癫痫与不良的长期预后并非独立相关，尽管在这方面还需要进一步的研究。
复发性脑出血
在首次脑出血后，与既往无出血的患者相比，患者复发的风险增加。一项单中心研究发现，脑叶性脑出血患者的复发率为7.8%/年，非脑叶性脑出血患者的复发率为3.4%/年，脑叶性脑出血患者的总复发率约为20% ，非脑叶性脑出血患者的总复发率为7%。一项对21项脑出血研究的荟萃分析发现，脑出血复发的年化风险在脑出血后的第一年为1.8-7.4%，其后所有年份中，这一比例都是2-4%。
血压仍然是复发性出血的主要危险因素。虽然典型的高血压与深部出血相关，脑叶出血与CAA相关，但血压控制不佳与两种脑出血的复发都相关。这种关联强调了血压控制不仅对预防高血压出血很重要，而且由于CAA导致血管系统异常的患者血压控制不足可能会增加他们发生脑出血的风险。在与CAA相关的脑出血后，与其他原因相关的脑出血患者相比，该患者发生脑出血复发的风险增加，且该风险随着CMB负担的增加而增加。在非CAA相关性脑出血患者中，CMBs>10的患者复发脑出血风险增加，表明这些患者除了其他脑出血原因外，还有潜在的CAA。
正在进行的和未来的研究
脑出血后何时以及是否重新启动抗血栓药物，特别是对于缺血性卒中高危患者，仍然是许多争论和一些正在进行的试验的主题。 RESTART研究（重新启动或停止抗血栓随机试验）研究了脑出血后重新启动抗血小板药物的安全性，他们发现，对于需要二次卒中预防的患者，脑出血复发的风险可能太小，无法超过抗血小板治疗的好处。合并脑出血需要抗凝的房颤患者是否重新启动抗凝药物是一个正在进行的积极研究领域。一项研究得出结论，非脑叶性脑出血患者可以重启抗凝。相比之下，一些研究显示，在脑出血后重新使用口服抗凝药物的患者发生血栓栓塞事件的风险降低，死亡率降低，只有一项研究显示了脑出血复发的高风险。最近的两项荟萃分析发现，重新使用抗凝药物的患者发生血栓栓塞事件的风险较低，且没有增加脑出血的风险。这些发现强调了在脑出血后重新开始抗凝的随机对照试验的必要性。目前正在进行的研究如下：ASPIRE (Anticoagulation in ICH Survivors for Stroke Prevention and Recovery; URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique Identifier: NCT03907046), SoSTART (Sart or Stop Anticoagulants Randomized Trial; URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique Identifier: NCT03153150), STATICH (Study of Antithrombotic Treatment After Intracerebral Hemorrhage; URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique Identifier: NCT03186729)A3ICH (Avoiding Anticoagulation After Intracerebral Hemorrhage; URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique Identifier: NCT03243175), and APACHE-AF (Apixaban After Anticoagulation-Associated Intracerebral Hemorrhage In Patients With Atrial Fibrillation; URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique Identifier: NCT02565693).
目前，CAA患者脑出血的预防主要是血压诊治，因为目前还没有靶向淀粉样蛋白治疗可用于临床。最近的一项研究在表达人类APOE4的小鼠中使用CAA模型，表明使用APOE抗体的APOE靶向免疫治疗具有减少淀粉样蛋白-β沉积并防止相关病理的能力，与阿尔茨海默病的抗淀粉样β抗体研究相反，发现微出血增加。需要在临床前和临床模型中进行进一步的研究，以研究该抗体在稳定淀粉样蛋白沉积和预防CAA相关脑出血中的潜在疗效。
很可能还有其他未知的脑出血的遗传风险因素。某些人群，包括日本人和黑人人群，比白人人群患自发性脑出血的风险更高，而且这种风险可能至少部分是遗传的。一些研究已经调查了基因多态性在脑出血风险中的作用，全基因组关联研究显示，一些多态性与日本患者的脑出血风险增加相关，以及与高血压相关的多态性患者发生深部脑出血的风险增加。最近，一种反义寡核苷酸治疗在单基因荷兰型CAA的小鼠模型中显示出了希望。这些关于脑出血遗传风险和基于基因的治疗选择的研究突出了未来新的脑出血预防性干预措施的潜力。
美国FDA/NIH已经成立了一个小组来定义严格的标准，并对生物标志物进行了分类。分子或影像学特征已被提出用于几种神经和神经血管疾病的诊断、病因学和程度分类。在有症状的出血海绵状血管瘤患者（CASH）切除标本中的转录改变在血浆中也存在。对CASH患者血浆miRNome进行综合分析，发现miR185-5p表达不同。有趣的是，该miRNA是IL-10RA的一个靶点，该靶点在CASH的病变转录组中也存在失调。据报道，近期发生出血性的脑海绵状血管瘤患者血浆IL-10水平下降。这样形成了一个新的模式，整合多组机制发现，并应用基于可能性的计算模型，以生成和改进疾病活动的候选生物标志物。采用这种整合方法开发了一种基于血浆炎症和血管生成蛋白水平的加权诊断生物标志物，能够区分CASH和非CASH患者，其敏感性和特异性高达80%。进一步的机器学习模拟显示，将血浆miRNAs水平纳入这种基于蛋白质的CASH诊断生物标志物，可能会提高与CASH的诊断相关性，达到87%的敏感性和特异性。目前有一项多位点计划，旨在开发高度准确和可推广的CASH诊断和预后生物标志物（R01 NS114552），用于检查混杂因素的独立影响，包括性别、基因型、年龄和病变位置。此外，一项基于血浆的CASH生物标志物与MRI评估的通透性和灌注特征之间的多模态联合分析显示，准确诊断CASH的敏感性提高到100%，特异性提高到87%。将这些发现纳入诊治指南可能最终改善与脑出血遗传性疾病中出血倾向相关的临床决策。这种与临床应用相关的生物标志物的机制开发策略可以应用于与年龄相关的血管病，它们与CA共享许多共同的机制。其他类似的生物标志物的研究聚焦衰老和神经认知，或者微出血和大出血，以及衰老和CMBs引起的大脑缺血损伤之间的联系。
如上所述，最近的几项研究表明，降低血压变异性对改善脑出血后的神经系统预后很重要。目前正在研究缺血性卒中和蛛网性下腔出血血管内治疗患者中个性化血压目标的使用，研究表明，基于几种自动调节措施的血压维持在个性化目标血压与更好的结果相关。急性脑出血后血压管理的未来也可能集中于血压目标的个性化优化。 SPARCL试验（通过积极降低胆固醇水平预防卒中）研究了大剂量阿托伐他汀在预防缺血性事件中的作用，一项回顾性分析发现非致死性出血性卒中轻微增加，导致使用他汀类药物有犹豫。越来越多的证据表明他汀类药物的使用可能与脑出血后死亡率和功能预后的改善有关。脑出血后早期开始或继续使用他汀类药物可能是一种简单的干预措施，可以改善脑出血后的结果。相关的研究： SATURN (Statins in Intracerebral Hemorrhage) (URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique identifier: NCT03936361).。
尽管在FAST试验中，在脑出血后4小时内给予重组因子VIIa减少了血肿的生长，但它的使用与改善生存率或功能预后无关。 FASTEST研究(rFVIIa for Acute Hemorrhagic Stroke Administered at Earliest Time)正在进行(URL: https://www.clinicaltrials. gov; Unique identifier: NCT03496883)。
脑出血的另一个潜在的治疗靶点是免疫调节。鞘利莫德是一种鞘氨醇1-磷酸受体调节剂，被批准用于治疗多发性硬化症，在一项小型研究中进行了测试，显示可以改善中小型脑出血患者的预后 (URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique identifier: NCT02002390)。鞘氨醇1-磷酸受体1和5的选择性调节剂西波尼莫德的使用最近已经完成 (URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique identifier: NCT03338998)。最近，一项关于载脂蛋白E模拟物的小型单臂概念证明研究报告了安全性，与另一项研究中的对照人群队列相比，改善了30天的结果 (URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique identifier: NCT0316858)。两个使用白介素受体阻滞药抑制促炎细胞因子的试验也在进行中 (URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique identifiers: NCT03737344 and NCT04834388)。一种新型细胞因子抑制分子的研究也在进行 (URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique identifier: NCT05020535)。
多项研究持续聚焦如何优化微创手术，提高其在改善脑出血预后中的作用。除了提高药物溶栓清除率的新方法外，目前正在研究使用内镜冲洗和吸除血肿的新技术。考虑到脑血肿清除的重要性，需要进一步研究与不同技术间手术表现和学习曲线。新研究伴有新假设，关注优化干预的时机，和病例更细分的选择。最后，增强止血、减少急性损伤和促进恢复的药物方法可与手术清除血肿协同使用。手术也可以考虑促进在损伤部位的局部输送治疗药物。
知识差距
除了上述脑出血的潜在治疗方法外，对脑损伤背后机制的深入了解，这种损伤与脑出血后认知能力下降之间的联系，以及更全面地了解中风后神经修复的机制，对开发进一步的治疗至关重要。
研究均发现脑出血和随后的认知能力下降之间存在联系，包括发病前没有认知障碍或痴呆的患者。最近的文献回顾发现认知障碍随着时间的推移逐渐增加，与高龄，女性，和之前有中风相关。
脑出血后神经保护、神经发生和修复的病理生理机制是复杂的，仍然是一个活跃的研究领域。有效预防铁死亡和凋亡介导的神经元死亡是一个需要进一步研究的有前途的领域。考虑到免疫反应在组织修复中的重要性，调节白细胞和胶质细胞的激活状态倾向神经保护表型或针对促炎损伤的特定介质，可能比阻断这些细胞的激活或招募更有希望。一个潜在的研究途径是在体内增强巨噬细胞和小胶质细胞的内源性红细胞吞噬能力。因为一些临床前研究表明，当动物接受神经、脂肪来源或间充质干细胞治疗时，啮齿动物脑出血模型得到改善。神经干细胞是分化为功能神经元或通过对组织环境的影响来增强恢复尚不确定。在使用无创先进神经成像纵向量化修复过程的能力方面仍然存在差距，特别是在患者中。微创出血清除与神经元保护剂或免疫调节疗法结合可以将减少血肿占位效应，及继发性氧化损伤，促进神经恢复值得进一步的研究。更好地理解神经细胞恢复的机制、免疫系统、生长因子途径和参与神经修复的干细胞之间的复杂相互作用，将有助于开发其他新的治疗方法，增强脑出血后的内源性修复途径。
结论
脑出血仍然是一种发病率和死亡率都很高的疾病。然而，最近在高危人群识别、血管发病形成机制、脑出血后脑组织损伤的途径以及脑出血临床试验等方面取得的进展，为减轻该疾病的负担提供了持续的希望。
原文
Magid-Bernstein J, Girard R, Polster S, Srinath A, Romanos S, Awad IA,Sansing LH. Cerebral Hemorrhage: Pathophysiology, Treatment, and Future Directions. Circ Res. 2022 Apr 15;130(8):1204-1229. doi:10.1161/CIRCRESAHA.121.319949. Epub 2022 Apr 14. PMID: 35420918.
作者简介
张凌云
湖南怀化第二人民医院神经外科
国产原研颅脑病变快速激光定位“度若飞”技术发明人
原湖南省人民医院神经外科副主任医师
原中南大学湘雅二院神经外科主治医师
医学博士，硕士生导师，美国加州大学洛杉矶分校博士后
中国心血管医生创新俱乐部(CCI)青年委员
中国研究型医院协会神经微侵袭及脑血管病分会委员
欧美同学会脑血管病分会委员
2015年硅谷北美创业大赛前20强，价值医疗创新者。致力普及新型快速精准微创定位技术，改变高血压脑出血患者治疗结局。
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