April 15, 2022
Cerebral Hemorrhage: Pathophysiology, Treatment, and Future Directions
脑出血的病理生理、治疗和未来方向
Lauren H. Sansing等,耶鲁大学医学院神经内科及芝加哥大学神经外科
目录
第一部分：
前言、摘要、流行病学、病因及危险因素、神经影像学、病因概率。
第二部分：
脑出血的的损伤机制、并发症、医疗处理（非外科）
第三部分：
第二部分
脑出血的的损伤机制
脑出血的损伤分为原发性损伤（出血的初始损伤）、和继发性损伤（即血肿激活的下游通路相关的损伤）。原发性损伤与最初的血肿、血肿扩大和脑积水引起的占位效应有关，并在出血后的头几天立即发生。继发性损伤发生在几天到几周内，是损伤途径激活的结果，包括炎症、铁和血液相关毒性，以及氧化应激。虽然这些损伤的主要途径和次要途径在病理生理学上是不同的，但在它们如何引起损伤的机制上存在重叠。
脑实质的损伤（如脑水肿导致占位效应加重，脑室内出血引起脑积水），因此，这种概念上的分歧可能会限制我们识别治疗靶点的方式。在这里，我们将重新定义这个讨论，重点关注脑出血后的损伤与早期血肿生长、肿块效应和颅内压（ICP）升高有关；IVH和脑水肿；血肿周围水肿（PHE）和炎症；以及其他的医疗并发症（图2）。
图2 脑出血损伤机制
占位效应，颅内压增加，HE（再出血）
脑出血除了造成脑结构的破坏外，占位效应还会导致中线的移位，严重时压迫脑干等重要结构。因此，脑出血体积是死亡率的最强预测因子。脑血肿体积＞60ml，30天死亡率为91%。颅内压升高，与最初的血肿、HE或脑室内出血引起的梗阻性脑积水有关，也可导致神经系统恶化和疝出。在最初的出血事件中存活下来的患者仍然存在有HE和PHE的疝和占位效应的风险。再出血（HE）在脑出血后很常见，>70%在发病3小时内。HE与死亡率和不良功能预后相关。早期HE很常见，26%的患者在1h复查CT发现HE，另外12%HE在1-20小时的复查CT被发现。在口服抗凝相关脑出血患者中，HE更常见，与更高的死亡率相关，且发生的时间更晚。
IVH（脑室内出血）和脑积水
大约40%的脑出血最初CT可见IVH。IVH与预后不良和死亡率增加有关，IVH体积越大，预后就越差，IVH也会引起梗阻性脑积水。最初，IVH可导致梗阻性脑积水，需要放置脑室外引流管（EVD）。虽然EVD放置有助于缓解颅内压升高，提高生存率，但对功能结果的益处仍不确定。除了与急性梗阻性脑积水相关的有害影响外，IVH对大脑还有其他的有害影响。除了脑实质内铁的损伤作用外，如下面所讨论的，脑室内血液分解产物已被证明与SAH中较高的细胞外铁浓度和继发性脑损伤的增加有关。在脑出血的动物模型中，IVH已被证明可引起脉络膜丛和室管膜内膜细胞的炎症，导致脑脊液分泌过多和持续性出血后脑积水。IVH与脑积水之间的关系是复杂的，由于IVH导致的不良结局的机制也很复杂。
PHE（血肿周围水肿）、炎症和铁诱导的氧化损伤
促进PHE发展的机制是复杂的和不完全了解的。在最初的24-72小时内，主要原因是血清蛋白扩散到周围的实质，导致血管源性水肿。在随后的7-14天里，PHE在几个经典的继发性损伤途径中继续扩大，包括凝血酶的释放、炎症和铁诱导的损伤。
凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，是凝血级联反应的一部分，通过清除纤维蛋白原转变为纤维蛋白的作用，对凝块的形成和HE的预防非常重要。在动物模型中，低剂量凝血酶预处理降低了PHE随后的发展，这可能是由于凝血酶受体激活后诱导热休克蛋白和内源性凝血酶抑制剂的联合作用。然而脑出血后，高浓度的凝血酶释放到脑实质中，促进了脑出血后的前5天内PHE的发展，用凝血酶抑制剂阿加曲班治疗可减少PHE的发展。此外，在脑出血动物模型中注射肝素化血液比未注射肝素化血液的PHE更少，这表明凝血酶形成的早期血凝块在PHE的发展中起着作用。与华法林相关的脑出血与较少的早期PHE相关，这一发现进一步强化了这一理论。一些研究表明，凝血酶在脑出血后的神经炎症中发挥了作用，但在这一背景下，凝血级联反应和免疫系统之间的确切相互作用尚不清楚。
除了凝血酶，纤维蛋白已被证明在自身免疫性和神经退行性疾病中在促进神经炎症发展，靶向抑制纤维蛋白可减少这些条件下的神经炎症。在脑出血小鼠模型中，用水蛭素抑制纤维蛋白形成可减少神经炎症并改善神经预后。凝血级联在PHE和脑出血结果后的作用是复杂的，需要进一步研究损伤机制和与免疫系统的相互作用。与血肿本身和HE的质量效应相关的早期恶化类似，一些研究发现脑出血后2-3周的恶化和PHE体积之间存在关联。但也有报道，PHE和神经系统恶化不相关。因此，PHE的作用尚不清楚。
脑出血后，局部中枢神经系统和系统免疫的反应均被激活，经历几个促炎和抗炎阶段，从最初的损伤到随后组织的修复。坏死，炎症性细胞死亡，导致脑出血后6小时内局部炎症因子的释放。这一过程促发炎症级联反应，导致血肿周围区域促炎因子的释放。随后，基质金属蛋白酶由小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞产生。基质金属蛋白酶产生血脑屏障的破裂和血肿周边细胞粘附分子的上调，从而启动白细胞聚集，包括先天免疫细胞（NK细胞、单核细胞和中性粒细胞），随后是适应性免疫系统的细胞，包括T细胞，在第5天左右达到峰值。这些系统免疫细胞随后在中枢神经系统内被激活，它们通过NF-κB（核因子-κB）/TLR4（toll样受体4）途径产生额外的促炎因子。虽然这一途径的确切动态尚不完全清楚，但它似乎在PHE的发展和结果中发挥了重要作用脑出血，因为已经证明TLR4抑制可以改善出血后脑积水，tlr4缺陷小鼠的功能结果有所改善，TNF- α缺陷小鼠在脑出血后水肿较少，使用二甲胺四环素可降低TNF-α和MMP12的上调。 在最初的促炎阶段后，抗炎途径对神经系统的恢复很重要。在这个分解阶段，抗炎细胞因子下调促炎介质的产生，以促进愈合，并改善功能结果。此外，巨噬细胞清除红细胞对于血肿消退和脑出血恢复是必要的，它部分通过巨噬细胞和小胶质细胞的激活来调节。中性粒细胞也被证明有助于IL-27的恢复。损伤性早期促炎细胞因子和系统免疫细胞的招募以及随后的抗炎途径之间的复杂平衡对血肿的解决至关重要，这强调了需要进一步了解脑出血后免疫系统的作用，以开发适当的靶向治疗方法。
脑出血后脑损伤和PHE的另一个主要因素是红细胞释放血红蛋白及其分解产物。在啮齿动物脑出血模型中，输注全血、血液分解产物和胶原酶都能诱导PHE、铁沉积和神经元损伤。铁胺螯合减少水肿，改善啮齿动物模型的预后。在人类中，影像学研究显示，在脑出血后的前30天内，血肿周围的铁浓度逐渐增加，而铁超载与脑水肿相关。在脑出血的实验模型中，血肿周围区域的氧化DNA损伤被认为与该区域活性氧的产生和脂质过氧化的增加有关。在脑出血的临床前模型中，HO1（血红素加氧酶1）的上调会导致细胞氧化损伤的增加，而减少自由基清除剂铜/锌超氧化物歧化酶和锰超氧化物歧化酶。在人类中，脑出血后DNA氧化损伤的升高是通过外周白细胞中DNA损伤产物8-羟基-2‘-脱氧鸟苷的上调。尽管有希望的临床前数据和初步的人体数据显示了使用铁螯合剂去铁胺治疗脑出血患者的安全性和可行性，i-DEF试验（脑出血去铁胺）发现，去铁胺治疗是安全的，在90天没有改善临床结果，但在180天有改善的趋势。最初认为这种血肿周围活性氧的产生导致血肿周围细胞凋亡，但铁死亡是一种非凋亡、氧化应激诱导的细胞死亡的形式。铁死亡是由铁的积累引起的，铁诱导的活性氧，导致细胞内氧化应激，激活ATF4（激活转录因子4），转录调节细胞死亡，并抑制脑出血临床前模型中的神经元铁死亡，可减少血肿周围细胞死亡。
其他医疗并发症
脑出血后24-72小时内的急性癫痫发作是常见的，发病率在4%-42%之间。脑出血患者的癫痫发作与出血的脑叶位置、合并SAH或硬膜下出血以及再出血等并发症有关。癫痫发作与预后的关系尚不清楚，研究发现与急性神经系统恶化和结果恶化的趋势有关，但其他研究表明，早期癫痫发作与住院死亡率无关。发热在脑出血后的前72小时内很常见，发生在30%-45%的患者中，最常见于IVH患者。虽然一些脑出血患者有与感染相关的发热，但神经源性或中枢性发热在脑出血后很常见，并与脑室内血液的存在有关。这段时期的高热与更糟糕的预后和死亡率独立相关，以及脑内出血的其他并发症，包括HE、颅内压升高、PHE、早期神经功能恶化、ICU时间和住院时间延长。在脑出血后的前72小时内也经常出现高血糖，无论有无糖尿病病史，近60%的患者在入院时血糖升高。高血糖也与更差的预后和早期死亡率独立相关。
处理
尽管在过去的几十年里发表了许多临床试验，但没有一种治疗方法被证明能显著改善脑出血后的死亡率和神经系统预后。脑出血诊治指南侧重于管控危险因素预防脑出血，合理医疗措施防止出血后的恶化，以及考虑对某些患者的手术治疗。
预防措施
鉴于脑出血的高发病率和死亡率，通过适当诊治可改变的危险因素，对脑出血进行一级和二级预防预示着最佳的预后。
高血压
如上所述，高血压控制不良仍然是脑出血的主要危险因素，脑出血的风险随着高血压程度的增加而增加。在一项研究中，脑出血的相对风险在140-159 mmHg为2.20，SBP≥为160 mmHg增加到3.78，在一项韩国中风研究中，SBP的脑出血风险比为每20 mm Hg增加2.48 。严格的血压诊治仍然是预防脑出血的一个主要因素。研究也表明有效的高血压诊治同样可以预防中风复发。
抗血栓治疗
抗血栓药物的使用仍然是预防心血管事件和缺血性卒中的主要手段，但许多有缺血性卒中危险因素的患者也有发生脑出血的风险。因此，专家的共识是，在这些患者使用抗血小板药物或抗凝药物时，考虑到使用脑出血的风险增加，必须考虑脑出血和缺血性中风的个体风险。服用抗凝药物的老年患者患脑出血的风险高于年轻患者，部分原因是由于老年人群患CAA的风险增加。一些研究发现，有CAA影像学标志的抗凝患者发生脑出血的风险增加，包括cmb高负荷、存在浅表铁质沉着、以及皮质SAH。房颤患者使用抗凝和CAA影像学标志应仔细考虑个别患者，因为传统的风险分层评分低估了这一人群的出血风险。
其他风险因素的诊治
一些系统分析了酗酒、糖尿病、中风或短暂性脑缺血发作的历史发现与脑出血的风险。考虑到过去的中风或短暂性脑缺血发作，处理这些危险因素或其他缺血性中风危险因素的相关性，应在脑出血的预防中发挥重要作用。
内科治疗
由专门的NICU进行的诊治被证明可以改善包括脑出血在内的神经危重症患者的预后。内科治疗的目的是预防HE，血压诊治和抗凝逆转，预防和诊治癫痫，降低颅内压、高血糖和发热引起的继发性脑损伤来预防恶化。
血压诊治
大多数脑出血患者的表现为高血压，在住院的最初几个小时内的持续高血压与HE有关。此外，住院期间包括死亡、依赖性和病情恶化在内的不良预后与血压持续升高相关。以前人们认为在血肿周围区域有一个缺血区域，因此脑出血后急性血压降低存在争议。通过动物模型和成像研究表明，尽管血块周围有一块脑血流减少，但这种减少并不代表缺血，更可能与代谢下降有关。由于HE发生在脑出血后的早期，早期的血压控制对于预防不良预后至关重要，但理想的目标血压仍存在争议。
INTERACT2发现，强化血压控制可改善功能结果，且无不良反应。2015年美国心脏协会/美国中风协会ICH诊治指南得出结论，急性SBP降低至<140mmHg是安全的，可以改善预后。16年发表的ATACH-2发现，在强化治疗组中，肾脏不良事件的增加对预后或死亡率没有影响。随后对ATACH-2深部脑出血患者的分析发现，强化血压控制与基底节出血患者PHE发展减少和预后改善相关。最近关于脑出血后血压与预后之间关系的研究主要集中在血压降低的幅度和血压变异性上。在一项对纳入INTERACT2和ATACH-2试验的患者进行的汇总分析中，平均SBP降低到147 mmHg与功能状态的改善相关，而SBP的变异性也更小。
血压变异性增加与不良结果之间的关联已经存在在多重分析中都被发现了。同样，一项对脑出血患者的回顾性队列研究发现，SBP降低幅度更大（>40mmHg）与更糟糕的预后相关。在一项对来自16项试验的Meta分析中，血压的降低与功能预后的改善无关，但与HE的降低相关。综上所述，这些结果表明需要进一步研究最优SBP目标，强调需要基于初始血压和血肿特征的个性化的SBP目标，以及血压的稳定诊治。
表2 各种降血压临床试验
抗凝剂和抗血小板逆转
在过去的几十年里，抗凝药物相关脑出血的发病率有所增加。约占所有脑出血的1/4。由于这种脑出血与更大的血肿和HE风险的增加有关，对患者的急性处理应集中于逆转抗凝血剂和血压控制。维生素K拮抗剂的逆转应尽快采取，因为国际标准化比率逆转的最重要决定因素是治疗时间。逆转华法林的最佳药物是凝血酶原复合物浓缩物（PCCs）加维生素K，与含维生素K或单独给予的新鲜冷冻血浆相比，它能更有效地逆转国际标准化比率，预防HE，并改善预后。对于与直接作用抗凝剂相关的脑出血的诊治，逆转取决于药物。PCCs不能逆转达比加群的抗凝作用，但单克隆抗体片段伊达鲁珠单抗完全逆转了该药物的作用。
Xa因子抑制剂的逆转尚不太清楚。一些研究表明，在体外和临床研究中，这些药物与PCCs的抗凝作用发生了逆转。Andexanet alfa是一种重组修饰的Xa因子蛋白，在随机对照试验显示它能有效降低抗Xa因子活性和对Xa 抑制剂患者进行止血，被批准用于逆转这些药物。迄今为止，一项单中心回顾性队列研究比较了使用Andexanet alfa和PCCs逆转Xa因子抑制剂，显示Andexanet alfa在死亡率和止血疗效方面优于PCCs的优势。由于没有随机对照试验对这些药物进行比较，并且考虑到Andexanet alfa的高成本，它的使用引发了重大的争议，许多中心继续使用PCCs来逆转xa因子相关的脑出血。
抗血小板药物相关脑出血以前常采用血小板输注，但2016年的PATCH试验显示患者接受血小板输注风险反而增加。脑出血患者输注血小板后不良结局的一个可能因素是输注前血小板没有进行交叉匹配。最近的一项回顾性研究显示，匹配血小板与不匹配血小板的结果存在差异。目前，不建议未接受神经外科手术的患者在抗血小板相关性脑出血后输注血小板。醋酸去氨加压素可稳定血小板功能，目前建议考虑用于抗血小板相关性脑出血患者。脑出血后使用替代止血剂如氨甲环酸和VIIa因子IIA目前还没有广泛应用。一项大型随机对照试验研究了重组因子VIIa在脑出血患者中的使用，结果显示HE降低，但生存期或功能预后没有改善。氨甲环酸用于创伤性出血后的止血，但由于2项大型随机对照试验失败，其在自发性脑出血中的应用尚未显示神经预结果的改善。
癫痫诊治
如上所述，脑出血后癫痫发作很常见，与急性神经系统恶化相关，并可能与更糟糕的预后相关。考虑到癫痫发作和神经状态急性恶化之间的联系，以及在创伤性脑损伤患者中显示短期癫痫预防的益处，在20世纪90年代，许多临床医生开始使用预防性抗癫痫药物治疗脑出血患者。给予预防性抗癫痫药物的患者更多见于脑叶性脑出血，接受脑电图监测，NIHSS评分更高，以及高龄。但研究没有发现脑出血后使用抗癫痫药物预防性治疗有益，甚至药物导致患者的神经或认知预后更差。所以，美国心脏协会/美国中风协会的脑出血诊治指南不再推荐使用预防性抗癫痫。
颅内压诊治
颅内压的终极监测是放置有创颅内压监测探头。对任何原因引起的颅内压升高的标准医疗处理包括：床头抬高至30°、镇静、短暂的过度通气和使用高渗血症，如甘露醇或高渗生理盐水。虽然甘露醇和高渗盐水在实践中经常互换使用，但一项对这些药物的Meta分析发现，高渗盐水降颅压更有效， Neurocritical Care Society推荐使用高渗生理盐水而不是甘露醇处理颅高压。此外，基于低质量证据，这些指南建议使用基于症状的高渗盐水短暂团注方式，以控制目标钠水平。
其他医疗并发症的处理
如上所述，脑出血后的发烧很常见，与IVH相关，并预示着更糟糕的短期和长期预后，目前的美国心脏协会/美国中风协会脑出血诊疗指南推荐脑出血患者的发热治疗。最初的治疗通常从使用退热药开始，如果这些药物无效，患者可以使用标准的冷却毯进行冷却。使用更先进的设备，如水循环表面冷却或基于导管的冷却设备，已被证明在治疗发烧方面更有效，但没有特定的方式被证明可以改善脑出血后的预后。
高血糖也与脑出血后更糟糕的结局和并发症的增加有关。虽然在随机试验中尚未确定最佳的血糖水平，但预防脑出血后的高血糖与改善预后和减少并发症相关，包括HE、PHE、颅内压升高和癫痫发作。这一发现反映在美国心脏协会/美国卒中协会关于脑出血后监测血糖和预防急性期低血糖和高血糖的指南建议中。
作者简介
张凌云
湖南怀化第二人民医院神经外科
国产原研颅脑病变快速激光定位“度若飞”技术发明人
原湖南省人民医院神经外科副主任医师
原中南大学湘雅二院神经外科主治医师
医学博士，硕士生导师，美国加州大学洛杉矶分校博士后
中国心血管医生创新俱乐部(CCI)青年委员
中国研究型医院协会神经微侵袭及脑血管病分会委员
欧美同学会脑血管病分会委员
2015年硅谷北美创业大赛前20强，价值医疗创新者。致力普及新型快速精准微创定位技术，改变高血压脑出血患者治疗结局。
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