排版 | AiBrain 编辑团队

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退行性脑部疾病。AD的疾病机制一直没有明确定论，Aβ沉积曾经被认为是重要的病理因素，但几乎所有针对Aβ的临床药物都宣布失败，因此探索AD发病机制及寻找新的药物靶点十分重要。

近日，中国科学院昆明动物研究所赖仞研究员团队牵头发现抗菌肽LL-37的表达在AD病人中大脑显著增加，进一步研究发现LL-37可以诱导氯离子通道CLIC1上调和膜转移，并激活CLIC1从而诱导氧化自由基产生、神经胶质细胞过度兴奋、神经性发炎等。

研究成果最近以“Human antimicrobial peptide LL-37 contributes to Alzheimer’s disease progression”为题在线发表于Molecular Psychiatry。

小鼠和猕猴动物实验显示，LL-37可以导致Aβ表达量升高、神经原纤维缠结、神经元死亡，尤其可以导致脑萎缩和侧脑室脑腔体积扩大、神经突触可塑性和认知记忆能力损伤等AD相关病理症状。

CLIC1基因敲除小鼠或者干预CLIC1-LL-37互作，能够显著抑制这些病理症状的发生。

有趣的是，该团队还比较了不同动物物种来源的LL-37类似物对CLIC1的激活能力，结果发现只有人类和白颊长臂猿来源的LL-37才能激活CLIC1，而小鼠和其他灵长类动物来源的LL-37没有能力激活CLIC1。

LL-37激活CLIC1通道诱导神经毒性促进阿尔茨海默症疾病进程

基于该结果和以前其他的一些研究及假设，他们谨慎地推论AD也许只在人类和极少数灵长类动物种类上发生。考虑到AD发生与感染的关联性及LL-37作为一种抗菌肽在感染情况下高表达，LL-37可能是AD发生的一种重要驱动因子。

此外，该研究也第一次发现了CLIC1的内源性激动剂LL-37。干预LL-37、CLIC1或者CLIC1-LL-37互作提供了可能的AD治疗或者药物研发策略。

赖仞（昆明动物研究所）、Michele Mazzanti（意大利米兰大学）、胡新天（昆明动物研究所）、舒友生（复旦大学）为本文的共同通讯作者；北京天坛医院赵继宗院士团队也对本研究做出了重要贡献；陈雪（昆明动物研究所）、邓穗馨（复旦大学）、王文超（昆明动物研究所）、Stefania Castiglione（意大利米兰大学）及段自磊（昆明动物研究所）为本文的共同第一作者。该项目获得了科技部重点研发计划等项目的支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41380-022-01790-6