BRAF V600E突变型患者靶向治疗 

一名 11 岁男孩出现头痛和视力模糊。 (A) 术前 MRI 扫描显示6.1 ×4.0× 3.4cm T2 高信号和对比增强。(B)部分切除后的术后 MRI扫描，肿瘤位于视路中。组织学证实了 BRAFV600E 突变的毛细胞星形细胞瘤。 (C) MEK 抑制剂治疗 4周后的后续 MRI 扫描显示肿瘤几乎完全消退。

Children 2021, 8(11), 1075;https://doi.org/10.3390/children8111075

 相比与成人，儿童低级别胶质瘤关注的不仅仅是生存 

在成人中，首要目标是延迟从 LGG 到 HGG 的转变。在儿童中，治疗策略考虑到大多数患者将存活到成年。完全切除手术是主要的治疗方式，有潜力达到治愈的目标。对于不能完全切除的肿瘤，可能需要观察，特别是在存在自发消退NF1肿瘤中 。当需要治疗时，晚期效应风险低的化疗是首选方案。

BRAF V600E抑制剂对患儿治疗前后生育功能影响较小

Front Oncol. 2020; 10: 232.

 儿童胶质瘤中具有9p21（CDKN2A/B）缺失的患者预后较差 

在 78 个 LGG 和 22 个 HGG 中评估了BRAF V600E突变和 9p21 区域缺失的发生率，旨在确定这两种改变在复发和神经胶质瘤恶性转化中的作用。9p21 缺失在 I 级（12.2%，p  = 0.0178）中很少见，但在 IV 级胶质瘤中很常见（62.5%，p  = 0.0087）。

CDKN2A缺失在低级别神经胶质瘤恶性转化中起核心作用。

 毛细胞星形细胞瘤高危因素：ATRX失活 

毛细胞星形细胞瘤部分发生间变性变化。ATRX或DAXX基因的改变与癌症中端粒 (ALT) 表型的替代延长密切相关。ATRX 丢失是 NF1 患者发生弥漫性和高级别星形细胞瘤的常见特征。具有ATRX失活突变的毛细胞星形细胞瘤有恶性转化潜力，预后不良。

Alternative lengthening of telomeres, ATRX loss and H3-K27M mutations in histologically defined pilocytic astrocytoma with anaplasia

儿童肿瘤中组蛋白编码基因的新突变，被称为“癌组蛋白”，使我们对pHGG生物学的理解发生了革命性的变化。

 组蛋白改变是儿童高级别弥漫性胶质瘤主要分子特征 

 表观遗传重塑是胶质瘤重要发病机制 

 以组蛋白改变K27/G34为特征的胶质瘤有不同临床特点 

组蛋白H3.1 K27

主要位于中线部位，发生于其他部位不作为弥漫中线胶质瘤。中位年龄10.5岁。MGMT启动子甲基化频率较低。

组蛋白H3.3 G34

主要大脑半球，也有位于基底节区和远离丘脑的脑组织深部区域。中位年龄18岁。MGMT启动子甲基化频率较高。较少发生脑脊髓播散。H3.3 G34变异型胶质瘤中74%为MGMT启动子甲基化阳性

Lulla, Saratsis, Hashizume Sci. Adv. 2016; 2 : e1501354.

Acta Neuropathol. 2016 Jan;131(1):137-46.

 组蛋白改变定义肿瘤分类变化 

 组蛋白伴发突变影响肿瘤发生 

Use of human embryonic stem cells to model pediatric gliomas with H3.3K27M histone mutation.

利用人类胚胎干细胞模拟H3.3K27M组蛋白突变的儿童胶质瘤  Science. 2014 346(6216):1529-33

H3.3^K27M Cooperates with Trp53 Loss and PDGFRA Gain in Mouse Embryonic Neural Progenitor Cells to Induce Invasive High-Grade Gliomas.

H3.3^K27M与TP53缺失和PDGFRA扩增协同诱导小鼠胚胎神经祖细胞发展为侵袭性高级别胶质瘤 Cancer Cell. 2017 Nov 13;32(5):684-700.e9

Spatial and temporal homogeneity of driver mutations in diffuse intrinsic pontine glioma.

弥漫性桥脑胶质瘤突变的时空均匀性 Nat Commun. 2016 Apr 6;7:11185.

单独K27M变异在疾病模型中不能单独驱动肿瘤发生，需要有伴发突变。

Journal of Korean Neurosurgical Society 2018; 61(3): 343-351.

 K27M弥漫中线胶质瘤中可能存在预后较好的亚组 

德国汉堡大学附属埃彭多夫医院，83例DMG H3F3AK27M突变病例，9/83例（10.8%）检出FGFR1突变（p.K656E或p.N546K）

较大年龄（≥18岁）、幕上和FGFR1突变与患者预后较好显著相关（p=0.038，p=0.034，p=0.023）。TP53突变与患者的不良预后显著相关（p=0.002）。FGFR1和TP53突变互斥。

H3.3 K27M患者中约有20%FGFR突变，是预后较好亚组。

Acta Neuropathologica (2021) 141:323–325

 PI3K联合ONC-201治疗 

弥漫性桥脑神经胶质瘤（DIPG）是一种高度侵袭性的儿童期脑干癌，诊断后的平均总生存期为10个月。80-90％的患者在组蛋白H3中具有重复点突变，这会诱导在H3.1（HIST1H3B〜25％）或H3.3（H3F3A~65％）突变。

ONC-201的作用：ONC201在100％的WT-H3和H3.1K27M突变DIPG细胞系（n = 5）中显示出疗效，而在50％的H3.3K27M突变DIPG细胞系中（n = 6）显示出疗效。

ONC-201的耐药与联合Paxalisib克服耐药：耐药细胞系上调了PI3K / AKT / MTOR信号途径，联合给药ONC201和Paxalisib显示出协同的细胞毒性，给药DIPG细胞系均凋亡。

治疗应用案例：应用于一位复发3岁DIPG患者，该患者在疾病进展后的第14周开始使用ONC-201联合Paxalisb，一共完成了40周的治疗，复发后生存54周时间。

凡德他尼联合依维莫司治疗ACVR1突变型弥漫性脑桥脑胶质瘤 

25% 患有无法治愈的脑干肿瘤 DIPG 的患者在 ACVR1 中存在体细胞激活突变

vandetanib 65 mg/m 2 /d 和依维莫司 4 mg/m 2 /d，无事件生存11个月

Repurposing Vandetanib plus Everolimus for the Treatment of ACVR1-Mutant Diffuse Intrinsic Pontine Glioma 

婴儿大脑半球胶质瘤部分具有酪氨酸激酶激活，可能从多种靶向药物中获益

 婴儿胶质瘤（1岁以下）有独特的临床特征和变异特征 

婴儿低级别胶质瘤比儿童和青少年低级别胶质瘤预后差

婴儿高级别胶质瘤比儿童和青少年高级别胶质瘤预后较好，部分患者有自愈现象、

对1986-2017年的多中心共150名婴儿胶质瘤患者进行分子与疾病特征分析

iLGG的总生存率(OS)明显低于儿童LGG (pLGG)，10年OS分别为71.4%和91.6%, (p < 0.001)

iHGG的总生存率(OS)明显好于儿童HGG(pHGG)，5年OS分别为54.5%和6.6%, (p < 0.001)

Nature Communications volume 10, Article number: 4343 (2019)

 婴儿大脑半球胶质瘤 

ALK/ROS1/NTRK融合仅存在于iHGG中

Nature Communications volume 10, Article number: 4343 (2019)

 婴儿大脑半球胶质瘤三个亚组疾病特点 

Group 1：大脑半球 RTK 驱动

安全切除，靶向治疗

Group 2：大脑半球 RAS/MAPK 途径驱动

安全切除，观察

Group 3：中线部位 RAS/MAPK 途径驱动

提前活检，BRAF变异分析，靶向治疗

Nature Communications volume 10, Article number: 4343 (2019)

 NEJM：ALK融合阳性高级别胶质瘤术前新辅靶向达到手术全切 

入院MRI示：左侧颞枕叶巨大占位，中线移位明显，脑室明显受压，无法手术全切。肿瘤存在SPECC1L-ALK融合突变。启动劳拉替尼治疗，剂量为每平方米体表面积95mg，每日一次。患儿肿瘤不断缩小，随后进行手术达到手术全切。

儿童型弥漫性胶质瘤的组织病理学特征通常是非特异性的，表现出广泛的多样性和重叠性。整合分子诊断有助于疾病的诊断和风险评估。

新的靶向治疗方案对低级别胶质瘤提供了毒副作用更小的治疗方案，对于没有很好干预措施的儿童高级别胶质瘤提供了挽救性治疗方案，特别对于RTK融合肿瘤治疗效果更好。