背景:

在接受立体定向放射外科(SRS)治疗的听神经瘤患者中，最初的肿瘤增大(或假性进展)而不是真正的肿瘤进展是常见的现象。这种现象会影响临床决策和患者管理。本研究评估了接受直线加速器(LINAC) SRS治疗的听神经瘤患者的初始肿瘤增大与磁共振成像特征之间的相关性。并对长期肿瘤控制结果进行分析。

听神经瘤，又称前庭神经鞘瘤，起源于中央和外周髓磷脂交界处的前庭上神经的神经鞘（arise from the neurilemmal sheath of the superior vestibular nerve at the junction of central and peripheral myelin）。这些神经瘤在组织学上是良性的，生长缓慢的病变，占颅内肿瘤的8 - 10%。大约每年发病率为每10万人1.5例。传统上，听神经瘤的治疗采用显微外科切除和放射治疗，以抑制肿瘤生长，保留颅神经功能和临床随访。在以往的研究中，约45%的患者术后出现面神经功能障碍和其他手术并发症，如脑脊液漏、脑膜炎、颅内出血、后组颅神经病变、偏瘫、四肢无力和死亡。因此，非手术干预，如外照射放疗、大分割放疗和立体定向放射外科(SRS)，已被用于治疗听神经瘤。自1969年以来，伽玛刀SRS (瑞典Elekta)被广泛用于成功治疗听神经瘤。然而，SRS可导致肿瘤假性进展，在神经影像学上表现与真实肿瘤进展相似。区分假性进展和真的肿瘤进展的困难可能导致对患者管理不充分或不适当。SRS治疗后最初的肿瘤增大可能表明肿瘤的假性进展而不是真正的进展。本回顾性研究评估了接受窒息加速器(LINAC) SRS治疗的听神经瘤患者的临床和放射影像学数据，以确定发现初始肿瘤增大和改善临床结果的潜在因素。

材料和方法:

共对330例在2006年3月至2020年3月期间接受LINAC SRS治疗的散发性听神经瘤患者进行回顾性评估，以评估其初始肿瘤增大。根据磁共振图像上的形态特征，将肿瘤分为均质性增强型、异质性增强型和囊性增强型。对随访时间超过2年的275例患者进行了肿瘤控制评估。

在本回顾性研究中，根据MRI初诊时的形态特征将肿瘤分为三组。两位肿瘤专业的神经放射科医生通过T1加权对比增强MRI对肿瘤大小进行了临床评估，并根据其形态将肿瘤分为以下类型:(i)均匀增强型:均匀增强的肿瘤;(ii)非均匀强化型:肿瘤包含多个小的非对比强化区域;(iii)囊性类型:肿瘤外周区域包含薄的、对比增强的囊肿壁(图1)。除MRI数据外，神经放射科医生对所有患者数据进行了盲化处理。肿瘤也根据SRS时的情况进行分组。新发肿瘤定义为未接受任何治疗且最大直径小于3 cm的新诊断病灶。残余肿瘤定义为局部手术切除最大直径大于3cm的病变后3个月内发生的用SRS治疗的病变。对于部分肿瘤切除后发生的进行性残留病变，直到后续MRI发现肿瘤体积增大才进行SRS检查。

从颅骨顶点到枕骨大孔处获得无间隙1毫米层厚的增强计算机断层扫描和MRI图像，并如前所述，通过网络传输到BrainSCAN 5.31版本(Brainlab, Munich, Germany)，用于治疗计划。使用iPlan放疗规划软件(iPlan RT Image 3.0.1, Brainlab, Munich, Germany)计算总的靶体积。考虑到计划和治疗交付的不确定性，在肿瘤边缘扩展加1mm，以形成计划靶体积。SRS使用Novalis治疗系统(Brainlab, Heimstetten, Germany)进行。用于肿瘤的剂量为12Gy。此外，100%等剂量线被用来覆盖肿瘤边缘。用多叶准直系统遮蔽肿瘤周围的正常组织，以减少辐射暴露。它还提供射线束的适形形状，因此辐射暴露将更加均匀。

结果:

在330个(41.5%)肿瘤中，有137个(41.5%)在LINAC SRS治疗后3个月即出现初始肿大。数据分析显示，术后残留体积小于2.5 cm³的肿瘤初始肿大发生率较低(p = 0.039)。肿瘤初始肿大程度与形态学特征无相关性。在平均随访时间为82.8±37.2个月的患者中，异质性强化肿瘤的控制率低于均质强化和囊性肿瘤(p = 0.045)。初始肿大与肿瘤控制之间无相关性。

本研究共纳入330例患者，以评估听神经瘤的初始扩大(表1)。患者包括146名男性和184名女性，治疗时患者的平均年龄为52.3 - 14.5岁(范围15 - 82岁，中位53岁)。154例(46.7%)肿瘤位于右侧，176例(53.3%)位于左侧。平均肿瘤体积为3.91±2.2 cm³(范围0.03-14.55 cm³，中位数1.94 cm³)。MRI表现为均匀强化134例(40.6%)，非均匀强化125例(37.9%)，囊性71例(21.5%)。根据SRS治疗时的肿瘤情况，180例(54.5%)为新灶，130例(39.4%)为术后残留灶。20例(6.1%)肿瘤为进展性残余病变。术后残留肿瘤进展的中位持续时间为48个月(范围24 - 177个月)。应用于肿瘤的中位最大和最小剂量分别为12.62 Gy(范围12.22 - 13.2 Gy)和11.71 Gy(范围10.88 - 12 Gy)。100%等剂量线的中位肿瘤覆盖率为98%(范围95 - 100%)。所有患者在SRS治疗后第3个月进行第一次MRI随访，性别、年龄和肿瘤位置无显著差异(表2)。进一步分析发现330个肿瘤中137个(41.5%)肿瘤初始增大(表2)。此外，根据形态学特征进行亚组分析发现134个均匀强化病变中52个(38.8%)初始增大，125个非均匀强化病变中53个(42.4%)初始增大，71个囊性病变中32个(45.1%)初始增大。单因素分析未显示亚组间有显著差异(p= 0.665)。对SRS治疗前肿瘤情况的分析显示，180例新的肿瘤中有85例(47.2%)，130例残留肿瘤中有44例(33.8%)，20例进展残留肿瘤中有8例(40%)初始肿大。残余肿瘤初始肿大发生率较高;但差异无统计学意义(p= 0.061)。有趣的是，肿瘤体积小于2.5 cm³与较低的初始肿大发生率相关(36.9% vs . 47.5%);但差异无统计学意义(p= 0.052)。进一步的数据分析显示，小于2.5 cm3的残余病灶初始肿大的发生率明显降低(p= 0.039;表1 ）。肿瘤体积稳定。其余9例(3.3%)肿瘤在随访期间出现肿瘤进展。中位进展持续时间为34个月(范围12 - 53个月)。1例患者在SRS术后12个月出现早期肿瘤进展，因肿块效应需要手术切除。异质性强化肿瘤的5年局部控制率(91.4%)明显低于均质强化和囊性肿瘤(99.0%和97.4%);p = 0.045;图2)。肿瘤控制率无显著差异。

讨论：

SRS被广泛应用于听神经瘤的成功治疗。然而，有些患者可能会经历肿瘤体积在缩小前的短暂增大;这被称为初始增大或假性进展。很难确定病变大小的增加是代表假型进展还是真型进展，这可能是临床管理的问题。在本研究中，听神经瘤在SRS治疗后经常出现最初的增大，最早出现在SRS治疗后3个月。术后残留肿瘤体积小于2.5 cm³，初始肿大发生率明显降低。在肿瘤控制方面，非均匀强化病变的肿瘤控制率较低。当SRS治疗后2年内发现肿瘤增大而无临床症状时，建议密切观察。当肿瘤保持稳定并随访5年以上时，进展较低。据报道，6-74%的听神经瘤在SRS后初始增大。此外，SRS发生后5 - 18个月可出现初步扩大，2年内可见稳定。在这项研究中，41.5%的肿瘤早在SRS治疗后的第三个月就出现了最初的肿大。此外，在275个(40.7%)肿瘤中，有112个(40.7%)肿瘤最初出现肿大，随访时间超过2年。在所有这些病例中，最初的肿大发生在SRS后的第一年。Bowden等人和Wu等人评估了可能的预测因素，并报道了均匀增强肿瘤中较高的初始增大率。相比之下，Shirato等和Nakamura等分别报道了65例和86例囊性听神经瘤患者的较高初始增大率。在其他许多涉及100-200名患者的研究中，未发现任何参数与初始增大有显著相关。有趣的是，Yang等人报道了一些因素，如最大辐射剂量、边缘辐射剂量、肿瘤形状和是否存在囊肿，可能有助于假性进展。在我们的研究中，均匀增强肿瘤(38.8%)和术后残留肿瘤(33.8%)的初始肿大发生率较低;然而，差异不显著(表2)。此外，我们的结果显示，肿瘤体积越大，初始肿大的发生率越高。进一步分析发现，小于2.5 cm³的残余病灶初始肿大发生率明显降低(p= 0.039)。在先前的一项评估SRS后肿瘤控制率的研究中，据报道成功率约为84-100%[25]。阻断肿瘤供血可能是控制肿瘤生长的主要机制之一。Kaplan-Meier法分析均匀增强、非均匀增强和囊性肿瘤的局部控制率。非均匀强化肿瘤在放射治疗后肿瘤控制率显著降低(p= 0.045)。多项研究报道肿瘤长期控制率为87-98%[9,17,25,26]。当处方剂量大于10Gy时，肿瘤控制效果更好，当处方剂量为12Gy时，肿瘤控制率为96.7%。形态学方面，Bowden等(2017)报道均匀组2- 5年肿瘤控制率分别为99.1%和96.9%;微囊肿组分别为100%和95.5%;大囊肿组分别为100%和95%，差异无统计学意义。其他研究报道肿瘤体积较大、辐射剂量较低和实体肿瘤类型是肿瘤进展的预测因子。同样，在我们的研究中，肿瘤总体控制率为96.7%，2年和5年局部控制率分别为99.2%和95.7%。5年局部控制率在91.4% -99%之间，不同形态亚群有差异。重要的是，非均匀强化肿瘤的控制率明显较低(p= 0.045)。SRS治疗时的肿瘤情况可以决定局部肿瘤控制率。本研究中，新的肿瘤5年局部控制率为97.2%，术后残留肿瘤为95.4%，进展性残留肿瘤为87.4%。虽然这些亚组之间的局部控制率有差异，但差异不显著(p= 0.181)。Wu等人评估了初始肿大与肿瘤控制之间的相关性，并报道无初始肿大的肿瘤具有更好的肿瘤控制率。然而，在我们的研究中没有发现差异(96.5%对95.1%;p = 0.625);这一发现与前人的研究结果一致。当SRS治疗后2 - 3年内发现肿瘤最初增大而无临床症状时，建议密切观察而不是积极治疗。尚不清楚最初扩大的机制;一些可能的病因包括炎症，血管闭塞，辐射引起的肿瘤坏死，和慢性瘤内出血，由缺氧引起的继发于灌注的减少。众所周知，肿瘤缺氧可增强辐射抵抗，降低放疗疗效。这一理论可以解释为什么非均匀增强肿瘤在SRS治疗后表现出较低的肿瘤控制率。在我们的研究中，有一位患者在SRS后的一年内出现了早期肿瘤进展，并因肿块占位效应导致临床症状恶化而接受了进一步的手术治疗。SRS治疗后3个月MRI未见初始肿大。然而，进一步的影像学不能区分最初的肿大和真正的肿瘤进展。这一发现与塔克等人的发现一致。

迟发性三叉神经或面神经病变是SRS治疗后常见的并发症。有研究报道三叉神经和面神经障碍的发生率分别为15 -27%和21-32%。在所有这些研究中，肿瘤均采用较高的16Gy的边缘剂量进行治疗。Foote等报道迟发性三叉神经和面神经病变的总发生率分别为2%和5%[25]。脑干的最大辐射剂量和之前的手术切除被发现是显著的危险因素。Hasegawa等报道，当治疗剂量小于13 Gy时，面神经保存率为100%。颅神经病变的可能机制包括部分颅神经损伤或血供减少，这使患者更容易受到辐射诱导的损伤。在我们的研究中，275例患者中只有2例(0.7%)在SRS治疗后出现新发面神经病变。这两名患者都是新肿瘤，之前没有接受过治疗。其中一个肿瘤为均匀强化病变，另一个为非均匀强化病变。在我们的研究中没有任何患者发现新发三叉神经病变。据Nakamura等报道，86例患者中有19例在周围脑组织T2加权MRI上出现了新发的高信号区，其中3例患者[19]持续了2年以上。在他们的研究中，平均边缘剂量为13.3 Gy。在我们的研究中，仅在1例患者中观察到T2高信号改变，其肿瘤为新的且均匀强化。其他并发症，如平衡恶化/共济失调和脑积水，以前已经报道过，但在我们的研究中没有发现。12Gy的较低边缘剂量和较低中心剂量的100%等剂量线覆盖可能解释了本研究并发症发生率低于其他研究的原因。

结论:

最早在SRS治疗后3个月可出现初始肿大。术后残留肿瘤体积小于2.5 cm³，初始肿大的发生率较低。异质性强化肿瘤局部控制率较低。

本研究表明，SRS治疗后听神经瘤初始增大是一种常见的现象，最早可在治疗3个月后检测到。此外，如果残留肿瘤体积小于2.5 cm³, SRS治疗后初始肿大的发生率较低。需要更长的随访时间来确认初始肿大是否是假性进展。非均匀强化的病灶肿瘤控制率较低。然而，如果SRS治疗后的肿瘤增大没有引起任何临床症状，密切监测就足够了。最后，我们的研究结果表明稳定超过5年的肿瘤复发率较低。为了更好地了解真正的影响和并发症，需要在更大的人群中进行进一步的研究和更长时间的随访。