原创首发于【神内资讯】微信公众号
内外兼修：聚焦神外指南共识规范中的神内参与，推广与实践神经疾病的MDT诊疗
胶质瘤是儿童和青少年最常见的中枢神经系统肿瘤，占所有儿童颅内肿瘤的40%～60%。胶质瘤起源于大脑和脊髓中的胶质前体细胞。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对脑肿瘤的分类，胶质瘤又分为低级别（Ⅰ级和Ⅱ级）和高级别（Ⅲ级和Ⅳ级）肿瘤。在过去的十年里，儿童胶质瘤的分子生物学方面取得了前所未有的进展。全球范围内大规模合作研究已经对不同年龄、不同级别和不同组织学的胶质瘤基因组和表观遗传学改变进行了分类。本规范主要涉及儿童常见LGG、HGG的诊治（儿童室管膜肿瘤有独立的规范）。
临床表现与辅助检查
临床表现
儿童脑胶质瘤的临床表现主要包括颅内压增高、癫痫发作和神经功能损伤三大类。
（1）颅内压增高
肿瘤占位效应或因占位堵塞脑室引起脑积水均会引起颅内压增高表现，包括视盘水肿、恶心、呕吐、头痛等，<2岁的患儿因其颅缝未完全闭合，可以表现出头围异常增大、易激惹、嗜睡、脑神经损害症状及呕吐等。
（2）癫痫发作
胶质瘤位于幕上时常引起癫痫症状，表现为发作性意识障碍、伴或不伴肢体抽搐等。
（3）神经功能损伤
肿瘤生长部位不同，可引起各种神经功能损伤症状。如生长在下丘脑-视觉通路部位的视路胶质瘤（optic pathway glioma，OPG）可引起视力下降、视野缺损、激素及电解质代谢紊乱等；位于功能区的胶质瘤可引起一侧肢体偏瘫；位于脑干的胶质瘤可引起呃逆、注视麻痹、面部感觉障碍、听力减退等脑神经损害症状，侵犯小脑时则可表现出走路不稳、眼球震颤、共济失调和肌力减退等。
（4）其他表现
在婴儿和幼儿中，下丘脑胶质瘤可能会导致或合并其他表现。
1. 间脑综合征
表现为瘦弱、生长缓慢等。这类患儿可能有头大、间歇性嗜睡和视觉障碍等症状。另外，如出现眼视觉困难或行为异常、斜颈、尿崩症、生长发育落后、脊柱侧凸和长期背痛、头痛持续时间长等需要警惕中枢神经系统肿瘤，尤其是LGG的诊断。
2. 神经纤维瘤病1型（neuro fibromatosistype 1，NF1）
表现为多样性、系统性广泛损害，可发生于身体任何部位，以多发神经纤维瘤、皮肤色素沉着为特征，多分布于躯干和四肢皮下，常出生时即有，随年龄增长而增大，主要沿神经通路呈葡萄状、丛状、串珠状分布。
存在以下2项症状即可诊断为NF1：
①6个牛奶咖啡斑（青春期后直径≥1.5cm，青春期前直径≥0.5cm）；
②任何类型的神经纤维瘤≥2个或丛状神经纤维瘤≥1个，腋窝或腹股沟雀斑状色素沉着，≥2个Lisch结节（虹膜错构瘤），蝶骨翼发育不良、缺如或长骨皮质薄、发育不良。患有儿童NF1发展为WHO Ⅰ级和Ⅱ级星形细胞瘤的概率增加；在所有NF1患儿中，多达20%患儿会发展为OPG。
3. 结节性硬化症
易发生LGG，尤其是室管膜下巨细胞星形细胞瘤。TSC1或TSC2突变会引起哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）途径靶点的通路改变，导致增殖增加。室管膜下巨细胞星形细胞瘤通过抑制mTOR通路对靶向治疗非常敏感。
辅助检查
影像学检查
影像学诊断要点见附表2。
1. 头颅CT和/或头颅MRI（平扫、增强）是目前最主要的检查方法。这两种成像方法可以相对清晰精确地显示脑解剖结构特征和脑肿瘤病变形态学特征，如部位、大小、周边水肿状态、病变区域内组织均匀性、占位效应、血-脑脊液屏障破坏程度及病变造成的其他合并征象等。观察：①病灶的生长部位；②病灶是否为实性、囊性或囊实性；③病灶是单发或多发；④病灶是否存在钙化、出血及血供情况；⑤是否合并其他疾病或畸形。
临床拟诊OPG的患儿首选头颅MRI，典型的病变为视神经、视交叉、视束或下丘脑部位的病灶，T1加权成像（T1WI）呈低信号，T2加权成像（T2WI）呈高信号，均明显强化。病变多呈多叶状，偶可见囊变。MRI弥散加权成像可以鉴别OPG与下丘脑错构瘤、髓鞘空泡化，尤其是合并NF1患儿。
2. 头颅磁共振波谱成像分析颅内病灶的良恶性；头颅弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）分析颅内病灶与传导束之间的联系；数字减影血管造影明确颅内病灶的供血动脉、引流静脉和周边血管的情况。
3. 应用神经外科导航系统将患儿术前的影像学资料与患儿的具体位置通过高性能计算机紧密地连接起来，准确显示出患儿颅内病灶的三维空间位置及其邻近重要神经血管结构。
4. 临床诊断怀疑脑胶质瘤拟行活检时，可用正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）/CT确定病变代谢活性最高的区域。
术前神经功能评估
根据肿瘤累及的脑功能区和患儿的配合程度尽量完善，包括：韦氏儿童智力测验、西部失语症检查中文版、失语症检查、蒙特利尔认知评估量表、抑郁自评量表、焦虑自评量表、症状自评量表。视力损伤患儿还应完善视力、视野、眼底及视觉诱发电位等检查。术前合并癫痫发作患儿应至少完善24h视频脑电监测。
内科治疗
放射治疗
一般原则
进行放射治疗（放疗）前需要放射肿瘤学专家对患者进行完整的评估，包括病史和体检，特别是神经系统的症状和体征，并结合外科手术、病理报告和影像学诊断等内容。这些都决定了辐射技术和剂量的选择。特别是病理诊断的明确至关重要，一般情况下，至少需要通过活检以最小的创伤获得组织病理的诊断，从而使误诊的风险最小化。
放疗的并发症
在治疗的早期主要为急性（放疗后6周以内）和亚急性损伤（放疗后6周至6个月），射线影响血管的通透性导致肿瘤周围水肿，从而导致头疼、恶心呕吐等颅内高压症状，因此在放疗期间往往需要类固醇治疗来减轻辐射引起的水肿。除此之外，个别患者也会出现疲劳、脱发、辐射性皮炎等症状。这些症状通常在放疗后的4~6周内消退。在放疗结束后的12~16周，部分少突胶质细胞可出现短暂的脱髓鞘改变，为了与肿瘤复发相鉴别，可以在放疗后的4~6周给予少量的类固醇药物，并且行代谢影像检查（单光子发射计算机断层成像术、PET、磁共振波谱成像）对治疗效果进行评价。
放疗的远期（放疗后6个月以上）并发症包括中枢神经系统实质坏死、弥漫性脑白质病、认知功能障碍、发育障碍、生育问题等。中枢神经系统实质坏死是从组织水肿到破坏再到局灶性缺损的症状，发生率高达5%~10%，其确切的发生机制仍不清楚，可能是血管、神经胶质、神经炎性反应之间相互作用的结果。只能通过类固醇、高压氧和外科减压进行对症治疗，另外应用贝伐珠单抗也是一种可行的选择。
由于儿童对放疗的耐受性更差，特别是高剂量的放疗对患儿的生长发育造成严重的影响。24Gy以上照射可使智商下降，3岁以下患儿放疗后的智能损伤会影响其未来生存质量；丘脑下部-垂体放疗总剂量25~50Gy，即可发生发育障碍，乳汁异常分泌等垂体功能不全，一般在放疗后2~9年发病。生长发育期儿童椎体照射量达20Gy以上时，可出现明显的椎体发育障碍，由此造成受照射椎体的形状、大小异常。如患儿接受全脊柱照射，日后即可出现上身短、下身长的体型及由此而发生的胸廓畸形，甚至引起身高低于正常标准。同理如作一侧脊柱照射，可造成脊柱侧弯畸形，尤其放疗颈部时，更易造成歪颈。在作脊柱照射及胸腹部肿瘤放疗包括脊柱时，脊髓通常不同程度地受到照射，如超剂量照射可能出现一过性放射性脊髓病，其典型临床表现为低头时向足跟部放射的麻木感。该症状可自愈，也可能继之出现肢体麻木无力、运动障碍，即为慢性放射性脊髓病的临床表现。因此，儿童放疗时注意限制总剂量，增加分割次数，尽量不合并化疗或尽量限制化疗药物的剂量，尽可能减少放疗的损伤。
HGG的放疗
HGG生存时间与放疗开始时间密切相关，术后早期放疗能有效延长HGG患儿的生存期，强烈推荐术后尽早（术后2~6周）开始放疗。常规认为可以开始放疗的年龄为3岁，但对于HGG患儿，应适当放宽年龄限制。推荐采用三维适形放疗或适形调强放疗，常规分次，适形放疗技术可提高靶区剂量的覆盖率、适形度及对正常组织保护，缩小不必要的照射体积，降低晚期并发症发生率，放疗前图像验证（千伏级锥形束CT或兆伏级电子射野影像系统）是放疗质控不可缺少的环节。推荐放疗照射总剂量为54~60Gy，1.8~2.0Gy/次，分割30~33次，1次/d，肿瘤体积较大和/或位于重要功能区及WHO Ⅲ级间变性胶质瘤，可适当降低照射总剂量。尽管三维适形放疗或适形调强放疗可以提高靶区适形度，减少正常组织受量，最大限度地缩小照射体积，能够给予靶区更高的放疗剂量，但提高剂量后的疗效尚未得到证实，盲目提高照射总剂量或提高分次量，应十分慎重。对于胶质母细胞瘤，推荐放疗与替莫唑胺联用。
LGG的放疗
既往认为肿瘤切除术后应尽早放疗，但近期研究表明较早的放疗对患儿的总生存率无明显影响，而接受放疗时间越早，对患儿认知、生长发育及生育能力的影响越大。有研究表明与未接受放疗的患儿相比，接受放疗后的患儿注意力、执行能力和获取信息的能力明显变差。因此目前对于LGG，放疗主要是应用于不能手术切除（或不能二次手术切除）肿瘤及化疗后肿瘤快速进展的患儿。推荐LGG放疗的总剂量为45~54Gy，但这个剂量是否适合IDH野生型LGG患儿还未知，推荐分次剂量1.8~2.0Gy，分次剂量超过2Gy会增加远期认知障碍的发生风险。放疗联合PCV方案化疗的获益明显高于单纯放疗。
OPG对放疗较敏感，一般剂量为45~55Gy，每日剂量为1.8Gy。但儿童放疗不良反应大，可引起神经发育迟缓、垂体功能受损及迟发的血管效应等。故目前一般原则为尽量延缓放疗的应用，并尽量应用精确的放疗技术如立体定向多分割放疗、质子治疗等。但对于肿瘤进展或视力恶化的OPG患儿来说，放疗是最有效的治疗方式，年龄较大的OPG患儿，疗效和预后优于幼儿。
药物治疗
目前国内没有儿童脑胶质瘤的诊疗建议。本规范重点参考国际较大儿童肿瘤研究组，例如美国儿童肿瘤学组危险度分级的化疗方案，提供的以下治疗方案各医院根据各自情况选择应用，部分方案可结合所在医院实际情况适当改良。
基本原则
外科手术仍然是治疗PLGG的主要方法。切除术是延长无进展生存时间和总生存时间的重要因素。因此，PLGG根据手术切除程度可分为三大类：①肿瘤已完全切除；②肿瘤次全切除；③仅行活检或无手术途径。后者值得特别注意，通常累及幕上深中线区、视路/下丘脑和脑干肿瘤。
肿瘤切除程度影响化疗效果。推荐化疗应在最大范围安全切除肿瘤的前提下进行。术后应尽早开始化疗。在保证安全的前提下，采用最大耐受剂量的化疗和合理的化疗疗程，应注意药物毒性。根据组织病理和分子病理结果，选择合适的化疗方案。某些抗肿瘤药物和抗癫痫药物会产生相互影响，同时使用时应酌情选择或调整化疗药物或抗癫痫药物。另外，根据分子病理学检查结果，患儿可积极参与有效可行的药物临床试验。
PLGG的化疗
目前对于PLGG的化疗还存在一定争议，主要包括：化疗的时机、化疗方案的选择、化疗与放疗次序的安排等。
考虑患儿的年龄因素和放疗的长期不良反应，推荐术后化疗。化疗可致肿瘤缩小。化疗也是儿童OPG延迟或避免放疗的一种选择。另外，化疗可缩小患儿下丘脑胶质瘤和间脑综合征，对治疗有反应的患儿体质量增加。因此，尤其对于<3岁的儿童，化疗几乎成为OPG患儿的一线治疗方案。
PLGG化疗方案可以选择：
①单用卡铂方案，依据美国霍普金斯儿童中心LGG方案，给予卡铂560mg/㎡，总治疗时间为1年。
②长春新碱＋卡铂（VC方案），长春新碱1.5mg/㎡，卡铂560mg/㎡。依据美国儿童肿瘤学组LGG（COG-A9952）治疗，总疗程建议1年；依据欧洲国际儿童肿瘤学会推荐的方案，总疗程建议18个月。
③化疗中注意事项：
a. 每1个疗程化疗前进行血常规和血生化检查，卡铂前后进行听力检查。每疗程要求：中性粒细胞>1×10⁹/L，血小板>100×10⁹/L。不够上述标准，可延迟1周。
b. 体质量>10kg用体表面积计算，≤10kg用体质量计算。婴儿体质量<5kg，给予50%总量。
c. 建议化疗期间和化疗后2个月内口服复方新诺明以预防肺孢子菌肺炎，剂量25mg/kg，分2次口服，每周3d。
d. 败血症、肺炎或其他严重感染，体温正常、生命体征平稳7d恢复化疗。有感染存在（4级），可减少骨髓抑制明显的药物20%。
e. 延迟化疗超过2周的患儿，或伴有中性粒细胞减少症，或血小板计数低于20×10⁹/L的患儿，下一次卡铂剂量减少50%。出现长春新碱相关神经毒性的患儿，应中止用药直至症状改善，且下一次长春新碱剂量减少50%。肾脏毒性需要复查肾小球滤过率，可考虑卡铂减量。
HGG
主要包括多形性胶质母细胞瘤（WHO Ⅳ级）和间变性星形细胞瘤（WHO Ⅲ级）。在儿科，DIPG也包括其中。
最大限度的安全手术切除是PHGG治疗的基石。辅助细胞毒化疗联合放疗PHGG的疗效尚不清楚。PHGG的化疗目前没有标准方案。积极参与有效可行的药物临床试验。
可以尝试的化疗方案：①替莫唑胺＋洛莫司汀方案：在放疗期间，替莫唑胺90mg/㎡，口服，共42d。放疗结束4周后开始维持治疗，洛莫司汀90mg/㎡，第1天，替莫唑胺160mg/(㎡•d)×5d，每42天1个疗程，共6个疗程。
②PEV联合经皮无水乙醇注射（percutan eousethanol injection，PEI）方案：放疗同步化疗，PEV方案，顺铂20mg/㎡，第1~5天，依托泊苷100mg/㎡，第1~3天，长春新碱1.5mg/㎡，第5天。放疗最后1周行PEI：顺铂、依托泊苷（同上），异环磷酰胺1.5g/㎡，第1~5天。治疗第10周起，PEI维持6个疗程，间隔4周。
③PCV方案：甲基苄肼（PCB）60mg/(㎡•d)，第8~21天，洛莫司汀（CCNU）110mg/(㎡•d)，第1天，长春新碱（VCR）1.5mg/㎡，第8、29天，8周为1个疗程。
DIPG的治疗原则
尽管现在对脑干结构的解剖认识不断加深，以及神经导航和术中监测技术的不断进步，但手术切除该类肿瘤仍存在高风险，且由于肿瘤的弥漫、浸润性生长导致无法完整切除，因此手术切除肿瘤不做常规推荐。推荐肿瘤组织活检手术，活检的目的是明确病理诊断，依据分子病理指导综合治疗。
目前尚无成熟的放疗和化疗方案。联合放疗能够使部分肿瘤的客观反应率提高，可以参考HGG的放疗方案，可根据患者具体情况适当调整放疗剂量。化疗可以选择使用替莫唑胺，或推荐合适的患儿参加临床试验。
儿童HGG和DIPG的不同亚组已经根据基因突变的模式和表观遗传学特征进行了区分，这些生物学改变和临床特征有关，也为进一步靶向药物的选择提供依据。
引用本文：
儿童脑胶质瘤诊疗规范(2021年版)[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2021,7(03):22-31.
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询、神内资讯所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。
