高泌乳素血症是指血清泌乳素水平高于正常范围的标准上限，是临床常见的现象，而泌乳素瘤是主要的病理原因。泌乳素瘤可导致激素分泌超量的体征和症状，如溢乳症和性腺功能减退症，以及肿块占位效应的症状，包括视力障碍、头痛和颅内高压。诊断包括测量泌乳素和鞍区成像，但在这一评估中有几个陷阱，从而可能难以适当的管理。

在大多数情况下，治疗是药物，包括多巴胺激动剂，应答反应率高，具有非常良好的安全性。应监测的主要不良反应包括心瓣膜病和冲动控制障碍。其他治疗方案包括手术和放射治疗。替莫唑胺可用于进袭性（aggressive）或恶性肿瘤。最后，即使维持多巴胺激动剂治疗，妊娠结局与一般人群相似。

引言

高泌乳素血症是指血清泌乳素(PRL)水平高于正常范围的标准上限，是临床常见的现象，有多种生理性性、药理性和病理性原因。在病理性原因中，分泌PRL腺瘤或泌乳素瘤是最常见的病因。这类瘤多见于30至50岁的女性，通常小于1cm(微泌乳素瘤)。另一方面，年龄较大的女性和男性更常出现大泌乳素瘤。临床表现为高泌乳素血症的体征和症状，如性腺功能减退和溢乳症，和/或腺瘤肿块效应，主要是视野丧失。他们对药物治疗反应良好，主要治疗通常是多巴胺激动剂(DA)。这些药物，特别是卡麦角林，耐受性好，安全性高，在生化和肿瘤控制方面均有较高的疗效。然而，长期治疗，有时是终身治疗，通常是必要的。尽管它是安全的，但DA可能存在潜在的严重副作用，特别是冲动性控制障碍(ICD)。因此，目前正在讨论手术治疗作为首选方案。在这篇文章中，我们讨论了泌乳素瘤的流行病学和临床表现，诊断时的一些注意事项和目前的治疗方案。

2. 高泌乳素血症

高泌乳素血症出现在多种临床环境中。30%有溢乳或不育症的妇女，25%有继发性闭经或月经稀发的妇女，75%有闭经和乳溢的妇女。此外，在一个有1370名勃起功能障碍的大的研究系列研究中，1.5%中存在高泌乳素血症。高泌乳素血症的原因可分为生理性、药理学和病理性(框1)。高泌乳素血症和闭经最常见的原因是怀孕，妊娠晚期PRL血清水平增加10倍。但其他生理条件也会提高PRL水平，如锻炼、身体和情绪压力以及乳头刺激。除怀孕外，在生理条件下PRL水平很少超过40 mcg/L。非生理性高泌乳素血症的主要原因是药理学，而在病理原因中，泌乳素瘤是最常见的。

2.1. 下丘脑/垂体疾病

泌乳素瘤是病理性高泌乳素血症最常见的原因。在巴西的一项研究中，1234例高泌乳素血症患者中，泌乳素瘤占患者的56.2%。其他垂体腺瘤可与GH、TSH或ACTH共同分泌泌乳素，也可导致高泌乳素血症。泌乳素的分泌受到下丘脑分泌的多巴胺的不断抑制，通过垂体柄到达垂体前腺。因此，任何阻断这种涌入的情况都会导致高泌乳素血症，这被称为“垂体柄效应”。其他垂体腺瘤，特别是临床无功能垂体腺瘤(NFPA)伴鞍上扩展是非肿瘤性高泌乳素血症的常见原因。垂体柄切断、空蝶鞍综合征或浸润性疾病也可能因垂体多巴胺供应中断而导致高泌乳素血症。最近，Devuyst等人评估了垂体柄增粗和中枢纽性尿崩症患者，发现泌乳素水平升高会增加肿瘤疾病的可能性。在垂体柄效应的情况下，泌乳素水平很少超过100 mcg/L。

2.2. 全身系统性疾病

甲状腺功能减退症患者中8% - 43%可发现高泌乳素血症。Hekimsoy等描述了明显甲状腺功能减退症患者泌乳素升高的频率为36%，亚临床甲状腺功能减退症患者泌乳素升高的频率为22%。TSH正常化后，所有患者的泌乳素水平均降至正常水平。糖皮质激素抑制泌乳素基因表达和泌乳素释放，因此高泌乳素血症可能出现在肾上腺功能不全的患者。慢性肾衰竭可能导致高泌乳素血症，这是由于泌乳素分泌增加和泌乳素清除减少。肝硬化患者高泌乳素血症是由泌乳素分泌抑制减弱和雌激素水平升高引起的，泌乳素水平可能与其严重程度有关。然而，一些数据表明，高泌乳素血症可能在一小部分患者中被发现。在这两种情况下，泌乳素水平很少超过100mcg/L。

2.3. 神经源性

乳房刺激导致泌乳激素反射释放，部分原因是通过脊髓的传入神经通路。这可能解释了与胸壁和脊髓病变相关的泌乳素升高。此外，乳头穿刺可能会增加泌乳素水平。

2.4. 癫痫发作

癫痫发作后的高泌乳素血症可能是由于癫痫活动从颞叶传播到下丘脑-垂体轴，最常发生在全身性强直-阵挛性癫痫发作（generalized tonic-clonic seizures）后。

2.5. 其他

异位泌乳素分泌是非常罕见的，泌乳素水平>200 mcg/L，蝶鞍MRI正常，排除合并继发性原因，应该考虑考虑异位。2013年，Newey等在一个原因不明的高泌乳素血症家族中描述了泌乳素受体基因的突变。在PRLR的c.635处发现A-to-G的杂合子取代，导致His188Arg取代，引起泌乳素受体功能的丧失。该家族患者临床表现不同，两姐妹为月经稀发（oligo-amenorrhea），生育能力正常，另一姐妹为不孕。在不同患者组织中野生型或突变的PRL-R同型二聚体或异型二聚体的比例可能不同，这可以部分解释这种临床表现的多变性。

2.6. 药物因素

非生理性高泌乳素血症最常见的原因是药理性的。因此，在进行调查之前，必须排除使用导致泌乳素增加的药物。

药物诱导的高泌乳素血症的PRL水平可达到150 mcg/L。抗精神病药物通过阻断下丘脑结节漏斗部系统和垂体泌乳素细胞中的D2受体来提高泌乳素水平。氟哌啶醇和利培酮引起明显的泌乳素升高，而其他不典型抗精神病药如喹硫平和阿立哌唑可能有降低泌乳素的作用。促胃肠动力药物也拮抗D2受体，并可能引起症状性高泌乳素血症。

抗抑郁药(三环类药物和5羟色胺再摄取抑制剂)、抗高血压药、雌激素蛋白酶抑制剂和麻醉药通常与轻度高泌乳素血症有关。

当患者正在服用其中一种药物时，如果安全的话，建议停药至少72小时，然后进行新的血清泌乳素测试，以确认或排除高泌乳素血症。如果药物不能停止，则应进行蝶鞍显像。

如果没有确定的原因，患者被认为有特发性高泌乳素血症。

3.流行病学

垂体腺瘤是良性的神经内分泌肿瘤，占所有颅内肿瘤的10%。关于垂体腺瘤的流行病学研究表明，它的患病率比以前认为的要高，但从定义上看，它是一种罕见疾病，发病率为每年每10万人中有4.7例，每10万人中有75-115例，发病率因年龄和性别而异。

泌乳素瘤是垂体腺瘤中最常见的类型，占53%(41-66%)。通常，这种情况发生在20到50岁之间的女性，性别比例为10:1。在这一人群中，微泌乳素瘤更为常见。另一方面，男性通常表现为较大的肿瘤。对这种差异的一个可能的解释是临床表现，这在女性患者中更为明显，这使得女性更早地寻求内科评估。然而，Fernandez等发现，男性的症状到诊断的中位持续时间短于女性(1.0 vs 1.8年临床意义未报道)。此外，男性泌乳素瘤具有较高的Ki-67、细胞异型性和增殖特征，以及进袭性和耐药性。事实上，在WHO对内分泌器官肿瘤的最新分类中，男性泌乳素瘤被归为复发风险较高的肿瘤。

50岁以后，两性中泌乳素瘤的患病率是相似的。老年人的泌乳素瘤的诊断和治疗近年来受到的关注较少，这可能是由于高泌乳素血症对这一群体的影响明显较低。Kovacs等在13%的80岁以上患者中发现泌乳素染色微腺瘤，但临床系列显示NFPA明显流行，泌乳素瘤仅对应于垂体腺瘤的8%。

与成人不同，在儿童和青少年时期，垂体腺瘤不是最常见的鞍区病变，仅占儿童幕上肿瘤的<3%，但泌乳素瘤是最常见的腺瘤亚型。此外，大泌乳素瘤在男孩和女孩中都更常见。Arya等描述了22名年龄<20岁。女性患者较常见，但比例为1.4:1,12例(55%)有大泌乳素瘤。

4. 遗传性泌乳素瘤

大多数情况下，泌乳素瘤是散发性的，但也可能出现在家族环境中，如多发内分泌瘤1型(MAN -1)、MAN -4、家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)、Carney复合征，很少的会出现在家族性嫌色细胞瘤/副神经节瘤/垂体腺瘤综合征(3PAs)（pheochromocytoma/paraganglioma/pituitary adenoma syndrome）。我们的研究评估了262例功能性垂体腺瘤患者家族性疾病的发生频率，其中65例为泌乳素瘤。家族性综合征在262例患者中占5%，在65例泌乳素瘤患者中占3%。MEN-1是由编码Menin蛋白的染色体11q13上的MEN1基因突变引起的，22%的患者会发展成泌乳素瘤，这种泌乳素瘤通常很大，具有侵袭性，对常规治疗有耐药性。MEN-4表现出相同的表型，但在位于染色体12p13上的CDKN1B基因中发现了突变。Carney复合征患者可能出现轻度的高泌乳素血症和亚临床肢端肥大症，这是由于垂体前叶生长激素泌乳素细胞多灶性增生所致（ multifocal hyperplasia of somatomammotropic cells of anterior pituitary）。

其他家族性疾病是FIPA（家族性孤立性垂体腺瘤），这意味着在一个家族中至少发生两例垂体腺瘤，但不表现出任何其他综合征特征，如MEN1、MEN4或Carney 复合征（complex）。可在20%的这些患者中出现芳基烃受体相互作用蛋白(AIP)基因的种系突变，并与生长激素和/或分泌PRL的腺瘤的早期或儿童期发病有关。我们的小组在明显散发的垂体腺瘤患者中寻找AIP突变，包括38例泌乳素瘤，其中仅在1例(2.6%)患者中发现突变。3PAS是一种罕见的综合征，以垂体腺瘤和嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的结合为特征，与琥珀酸脱氢酶家族(SDHx)基因突变有关。

5. 临床表现

泌乳素瘤的临床表现可能是由于高泌乳素血症和/或肿瘤肿块作用于蝶鞍附近的结构。在绝经前妇女中，高泌乳素血症的体征和症状占主导地位；而在男性中，肿瘤占位效应更重要。他们也可能表现为垂体意外偶发瘤，其中泌乳素瘤占18%。

如上所述，在女性中，出现的症状更常见的是那些继发于高泌乳素血症的症状，即溢乳、月经紊乱(月经稀发、原发性或继发性闭经)、青春期延迟和不孕。也可能存在性欲下降和性感不快（ dyspareunia ）。长期雌激素缺乏可能导致骨质疏松症(表1)。

表1。泌乳素瘤:临床表现。

男性可能出现性腺功能减退的症状，如性欲下降和勃起功能障碍。可发现少精子症，导致不孕。此外，慢性性腺功能减退症患者可能存在骨质疏松症。然而，男性通常表现为肿块站位于效应的症状，从视觉障碍(双颞侧偏视、黑蒙、斜视)到颅内高压(表1)。中风也可能是目前的临床表现，尽管不常见。典型的垂体性卒中表现为急性发作的严重头痛和视觉障碍。但临床表现差异较大，可表现为头痛、视力障碍，严重者可伴有黑蒙、颅内高压和昏迷。高泌乳素血症与代谢改变之间的关系最近得到了关注，但仍被忽视。泌乳素对调节食欲的食源性厌食系统有影响，所以高泌乳素血症的患者可能会出现暴饮暴食，从而导致体重增加和代谢紊乱。我们小组评估了22例泌乳素瘤患者的代谢综合征。在这22例患者中，27%超重(体重指数BMI - 25 29.9 Kg/m²)， 45%肥胖(BMI>30 Kg/m²)，中位BMI为29.5 Kg/m²(18.6-39.2)。27%的患者出现代谢综合征，18%的患者出现胰岛素抵抗(由HOMAIR指数>2.7来定义)。然而，PRL水平与BMI、瘦素、胰岛素、HOMAIR指数或血脂谱之间没有相关性。同样，Auriemma等在36、39和25%的泌乳素瘤患者中分别发现了正常体重、超重和肥胖。28%的患者出现代谢综合征，泌乳素水平高于中位数(129 mcg/L)的患者比低于中位数的患者发生代谢综合征的频率更高(34.5% vs 12.5% - p = 0.03)。与41名年龄匹配的健康对照组相比，40名绝经前高泌乳素血症妇女的胰岛素和HOMA水平更高，泌乳素和空腹血糖水平之间也存在直接相关性。高泌乳素血症与高密度脂蛋白胆固醇降低、总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和餐后高胰岛素血症升高有关。Erem等发现，22名新诊断的泌乳素瘤患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇高于20名年龄匹配的健康对照组。

框1。非生理性高泌乳素血症的病因。

病理性

垂体病

泌乳素瘤、肢端肥大症、库欣病、空蝶鞍综合征、淋巴细胞性垂体炎

下丘脑疾病

肿瘤:颅咽管瘤、脑膜瘤、生殖细胞瘤、胶质瘤

浸润性疾病：结节病；组织细胞增生症；结核病

神经轴照射

血管性

垂体柄疾病

垂体柄受压(无功能垂体腺瘤、Rathke裂囊肿、颈动脉瘤、转移瘤)

全身性疾病

内分泌:甲状腺功能减退、肾上腺功能不全

非内分泌:慢性肾衰竭，肝硬化，假孕

神经源性

胸壁病变(带状疱疹，烧伤，乳房切除术)，脊髓病变

异位泌乳素分泌

肾细胞癌，性腺母细胞瘤，卵巢畸胎瘤，血管周围上皮样肿瘤

泌乳素受体基因突变

癫痫发作

药理性

抗精神病药(氟哌啶醇，吩噻嗪类，利培酮)

抗抑郁药(三环类，单胺氧化酶抑制剂，5羟色胺再摄取抑制剂)

抗高血压药(利血平、维拉帕米、甲基多巴)

雌激素

蛋白酶抑制剂

麻醉品(可卡因、鸦片)

特发性

6. 生化诊断

在临床特征提示高泌乳素血症的患者中，通过基础泌乳素测量进行诊断。泌乳素水平通常与泌乳素瘤肿瘤大小相关，如Chanson和Maiter所示。确认泌乳素水平升高，排除其他原因后，应进行鞍区显像。在评估泌乳素水平时应考虑到一些缺陷。

6.1.巨泌乳素血症

泌乳素的主要循环形式是单体(小泌乳素)，分子质量为23 kDa。另外两种形式可能被发现，包括二聚体(大泌乳素)，分子质量为48-56 kDa，以及泌乳素和自身抗体IgG(大-大泌乳素也称为大泌乳素)的聚合复合体，分子质量>100 kDa。这些复合体的生物活性极低，没有病理功能，但泌乳素测定可不同程度地检测到它们。聚乙二醇(PEG)沉淀法可以用来检测大泌乳素，因为这些复合物与聚乙二醇沉淀，只留下单体泌乳素在上清液中被回收。大泌乳素占优势的患者出现回收率<40%，而回收率>60%提示存在单体高泌乳素血症。

一项荟萃分析发现，高泌乳素血症患者中大泌乳素血症的患病率为18.9%(0-55.6%)。在Vilar等的研究中，9.3%的病例中高泌乳素血症是由大泌乳素引起的。作者指出，并不是所有参与研究的中心都对巨泌乳素进行常规评估。另一项巴西研究专门研究了高泌乳症患者中大泌乳蛋白的频率，发现其为16.5%。

在无症状患者中，大泌乳素通常与泌乳素水平升高有关。内分泌学会对高泌乳素血症的诊断和治疗指南建议，在无症状的泌乳素水平升高的患者中应评估高泌乳素。然而，研究表明，大量泌乳素血症患者可能出现与高泌乳素血症相一致的症状，这可能是由大量泌乳素血症以外的原因引起的。Vilar等报道称，51.5%因泌乳素过量而导致泌乳素水平升高的患者出现症状。另一项对2089名高泌乳素患者的研究发现，超过一半的高泌乳素患者有症状。垂体学会建议，在泌乳素水平中度升高(高达150微克/升)和不典型症状(头痛、性欲降低)的患者中进行大泌乳素检查。美国临床内分泌学会和美国内分泌学家学院建议:无症状患者应检测巨泌乳素;无月经紊乱时无溢乳;适当的促性腺激素和/或性激素水平；DA治疗的临床或生化反应差或无反应;垂体影像学阴性。最后，巴西内分泌学和代谢学会建议在无症状的高泌乳素血症患者、特发性高泌乳素血症患者和无明显原因的泌乳素升高的患者中筛查高泌乳素。这些策略应该避免不必要的重复激素评估、或神经影像学检查，更重要的是避免治疗。

6.2. 钩形效应

当使用双位点免疫放射测定法或化学发光测定法时，用显著高的泌乳素浓度孵育可使两种抗体饱和，从而防止夹层形成。这种现象被称为“钩形效应”，这意味着特大型泌乳素瘤患者的泌乳素水平可能出现中度升高(30-220 mcg/L)。如前所述，泌乳素水平是一种肿瘤标志物，与肿瘤直径直接相关(特别是在大泌乳素瘤中)。因此，存在一个大的大腺瘤(3cm)并伴有中度泌乳素水平升高可能导致NFPA的误诊。为了规避这一限制，应进行1:100稀释。为避免重复测量，我们要求对所有肿瘤大于3cm的患者稀释泌乳素检查。

6.3. 垂体柄效应

垂体柄效应早在高泌乳素血症的鉴别诊断中得到定义。任何鞍区/鞍上病变导致垂体柄受压和中断多巴胺流入垂体前叶可能导致轻度泌乳素增加(典型<100 mcg / L)。丛226例经组织学证实的伴鞍上延伸的NFPA发现泌乳素值从0.8到154 mcg/L不等，38.5%的患者存在高泌乳素血症。只有3例患者泌乳素高于100 mcg/L，其中2例患者正在接受雌激素治疗。最近的一项研究评估了76例泌乳素瘤患者和217例NFPA患者，比较了泌乳素水平和肿瘤大小。他们发现泌乳素水平与泌乳素瘤的肿瘤体积密切相关(r = 0.831, p<0.001)，但NFPA中则没有。泌乳素截断值248.15 mcg/L可区分泌乳素瘤和大于4.0 cm³的NFPA，曲线下面积(AUC)为1.0。综上所述，泌乳素水平>250 mcg/L几乎只在大泌乳素瘤中出现，而PRL水平高于100 mcg/L的，很少有除泌乳素瘤以外的病因。对于具有大囊性区域的腺瘤应予以注意。囊性大泌乳素瘤可能没有高泌乳素水平，这可能阻碍与NFPA的区分。

7. 影像

确诊为病理性高泌乳素血症并排除其他原因后，需进行鞍区影像学检查，首选磁共振成像(MRI)。泌乳素瘤在T1加权图像上通常表现为低信号，而在T2加权图像上多数表现为高信号。Burlacu等评估了80例泌乳素瘤患者的T2加权MRI表征，发现80%为高信号，40%为不均匀信号。高信号和低信号/等信号肿瘤在性别、年龄、肿瘤体积或分泌泌乳素程度方面无差异。另一方面，非均质性肿瘤在男性中更为常见，肿瘤较大、较隐蔽(泌乳素/肿瘤面积较高)。Kreutz等也发现，男性T2信号强度表现出更不均匀的模式，而女性的信号强度更高。低信号的患者几乎全部为男性。

8. 治疗

泌乳素瘤的治疗目标是恢复性腺功能和控制肿瘤体积。微泌乳素瘤的自然史显示，其中少数(<10%)在长期随访中有增长趋势。因此，在这种情况下，肿瘤的控制不是一个问题，保留性腺功能是治疗的主要重点。从这个意义上说，是不是所有的微泌乳素瘤患者都需要治疗.对于月经周期正常的绝经前妇女和绝经后妇女，在两种情况下都没有令人烦恼的溢乳，可以考虑观察等待的方法，同时监测PRL水平。不寻求生育能力的绝经前妇女也可接受雌激素加孕激素替代疗法。由于肿瘤的生长可通过PRL水平的升高来检测，因此无需进行连续MRI检查。

8.1. 药物治疗

目前有三种DA可用于治疗泌乳素瘤:溴隐亭、卡麦角林和诺果宁（ bromocriptine, cabergoline and quinagolide）。内分泌学会推荐使用卡麦角林，因为它的疗效较高，不良反应的频率较低。DA的治疗应该从低剂量开始，通常是每周0.5 - 1.0 mg的卡麦角林，每2 - 3个月根据泌乳素水平的反应和肿瘤大小的减小增加剂量。大泌乳素瘤患者可能要求较高的剂量和较快的剂量递增。然而，在一项比较前瞻性随机研究中，在恢复泌乳素水平和降低50%肿瘤所需时间方面，卡麦角林强化治疗并不优于常规剂量计划。一项系统综述评估了8项随机研究和178项非随机研究，包括3000名患者。与无治疗组相比，DAs能够降低PRL水平和持续性高泌乳素血症的风险。约70%的患者泌乳素正常化，而约60%的患者观察到肿瘤减小。在巴西的一项研究中，包括694名泌乳素瘤患者，卡麦角林使81.9%的患者(85.9%的微泌乳素瘤和77.8%的大泌乳素瘤)的泌乳素水平正常化，微泌乳素瘤的平均剂量为1.2 ±0.7 mg/周(0.2-3.5)，大泌乳素瘤的平均剂量为1.7 ±0.7 mg/周(1.0-3.5)。100%的女性发现溢乳缓解，79%的女性发现月经周期正常。在男性中，60.3%的人出现性腺功能减退症状的改善。80%的患者肿瘤缩小，57.5%的患者肿瘤完全消失。在代谢改变方面，dos Santos Silva等在卡麦角林治疗6个月后显示甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖和HOMAIR指数显著降低。经过六个月的治疗，代谢综合征的发生率从23%下降到14%。在158例高泌乳素血症患者中，DA治疗(6 - 60个月)使代谢综合征从32%降低到10%。此外，在53例泌乳素瘤患者接受卡麦角林治疗9个月后,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇显著降低(p<0.001和p=0.005)。

8.2. 副反应

DA通常耐受性好，不良反应最小。最常见的是头痛、头晕、鼻塞、体位性低血压和恶心。但后两种不良反应可通过适当饮水和最后一餐后立即服药而得到改善。较少的情况下，患者可能出现雷诺现象和胸膜肺炎症-纤维化综合征。DA的两个潜在严重副作用是心脏瓣膜受累和精神障碍。

2007年，Zanettini等报道，使用麦角洐生多巴胺激动剂的帕金森病患者出现临床重要瓣膜返流的频率明显较高，卡麦角林治疗的患者的相对风险从4.6到7.3不等。随后，Colao等证实，与新生患者(0%)和性别和年龄匹配的对照组受试者(18% - p <0.001)。在那之后，几项研究讨论了这个主题，其中大多数研究的结果都是负面的，包括一项来自与之前引用的相同作者的研究，没有发现这种关联。一项荟萃分析包括13项病例对照研究，这些患者接受至少6个月的卡麦角林治疗高泌乳素血症，发现优势比（odd-ratio ）为3.74 (95% CI, 1.79-7.8;p<0.001)治疗三尖瓣返流[84]。另一方面，最近一项基于人群的队列研究使用了超过150万名患者的主要记录数据，并将以心脏瓣膜手术或心衰诊断为特征的显著瓣膜病作为终点。他们确定了646例接受卡麦角林治疗至少6个月的泌乳素瘤患者，这些患者与年龄、性别、种族、地点、糖尿病、高血压和吸烟状况对照相匹配。患者与对照组的硬终点相似(2.8% vs 2.33%)。单因素和多因素分析未能证明卡麦角林治疗与心脏终点之间的相关性。2019年，英国超声心动图学会、英国心脏瓣膜学会和内分泌学会发表了一份联合立场声明，建议在患者开始高泌乳素血症的长期DA治疗前进行标准经胸超声心动图检查，如果每周总剂量保持在2 mg或更低且未观察到变化，则应间隔5年进行一次。对于每周服用超过2mg的患者，应每年进行超声心动图检查。

DA治疗的其他一些被忽视的重要副作用是心理影响。精神病、狂躁、焦虑、抑郁、精神错乱、幻听、多动、失眠、噩梦、偏执和冲动控制障碍(ICDs)[ Psychosis, mania, anxiety, depression, confusion, auditory hallucinations, hyperactivity, insomnia, nightmares, paranoia and impulse control disorders (ICDs) ]，可能在开始DA治疗后出现，也可能在已有已知精神疾病的患者中加剧。在这些疾病中，ICD与DA治疗最相关。这些障碍的特征是无法抑制实现一项能立即提供回报的既定活动的冲动，忽视了未来潜在的危害（These disorders are characterized by failure to resist an impulse to realize a determined activity that will offer an immediate reward, ignoring future potential harms）。5种疾病在DSM中被正式认定为ICD:病态赌博、盗窃癖、拔毛癖、间歇性爆发障碍和纵火癖（pathological gambling, kleptomania, trichotillomania, intermittent explosive disorder, and pyromania.）。病理性抠皮、强迫性性行为、强迫性购物等目前被归类在未另行说明的ICD中（ Pathological skin picking, compulsive sexual behavior, compulsive buying and others are currently classified under ICDs not otherwise specified）。多巴胺主要通过与多巴胺受体2 (D2)相互作用发挥作用，但也可与D3相互作用。该受体在边缘系统、额叶皮层和丘脑中高度表达，据认为DA通过过度刺激D3受体诱发ICDs。据报道，在DA治疗的泌乳素瘤患者中出现了几种ICD类型，包括强迫性赌博、购物、进食、反复机械性动作的强迫性行为和性欲亢进（punding and hypersexuality,），但并没有很好地确定它们的发生频率。Bancos等评估了77例泌乳素瘤患者(目前或过去接受过DA治疗)和70例NFPA患者(无DA治疗史)，发现泌乳素瘤患者组性欲亢进增多（increased hypersexuality in the prolactinoma patients group）。男性泌乳素瘤患者的ICD频率高于NFPA患者(27.7 vs 3.7%， p = 0.01)，而女性患者则无此差异。一项对10例高泌乳素血症患者、10例未治疗的高泌乳素血症患者和10例正常泌乳素对照的研究发现，与未治疗的高泌乳素血症患者和正常泌乳素对照相比，DA治疗的高泌乳素血症患者的冲动性程度较高。Celik等在25例经前瞻性评估的泌乳素瘤患者中发现了两例与DA使用相关的性欲亢进，这些患者在停药后都得到了缓解。低剂量重新给药后，患者症状减轻或消失。与健康对照组相比，DA治疗的患者在强迫症、人际关系敏感性、偏执意念（obsession, interpersonal sensitivity, paranoid ideation）等方面筛查呈阳性的比例较高(p <0.05)。也可能发生其他精神障碍。一项评估76例接受DA治疗的患者和27名未接受过治疗的（naïve）患者的研究发现，在接受DA治疗的患者中，中度和中重度抑郁症（moderate and moderately severe depression）更为常见，而只有在接受DA治疗的患者中才发现严重抑郁症。在该研究中，Barratt冲动性量表-11 (BIS-11 >60)得分越高的患者治疗时间和卡麦角林累积剂量越高。ICD对患者的影响可能是毁灭性的，但它在停药后是可逆的，因此临床医生和患者的认识对于早期识别和处理此类不良反应至关重要。Hinojosa-Amaya等认为，在临床实践中，自我评估工具BIS-11和9项患者健康问卷(PHQ-9)可用于ICD和抑郁症的常规筛查，但仍缺乏正式的推荐。精神不良反应的处理包括最初尽可能减少或停止DA治疗。这一过程本身将导致停止或行为症状的显著改善。对于那些无法做到这一点的患者，可能需要手术、放疗或性激素替代等替代性治疗（ alternative treatment）。非药物治疗，如心理治疗，可能有帮助，而抗精神病药物的使用可能具有挑战性。阿立哌唑的部分激动作用优于DR（The use of aripiprazole may be preferable due to its partial agonist effect over DR）。

8.3.随访

如前所述，DA通常从低剂量开始，每两到三个月逐渐增加，直到达到泌乳素正常化。治疗的目的应该是使泌乳素水平正常化，但有人建议将泌乳素水平降到最低，以增加减小肿瘤的机会(特别是在大泌乳素瘤)。尽管如此，有证据表明，泌乳素水平正常的患者比受抑制的患者更容易恢复生育能力（evidences indicate that fertility is more commonly restored in patients with normal prolactin levels than in the ones with suppressed）。

微泌乳素瘤患者，泌乳素正常后，每年进行泌乳素评估。对于患有大泌乳素瘤的妇女，绝经后可能会中断DA治疗。在这种情况下，应对肿瘤增加监测。对于大泌乳素瘤患者，应在DA开始2 - 3个月后进行MRI检查，然后间隔更久，而泌乳素水平可每三个月评估一次。Eroukhmanoff等对DA控制泌乳素水平的患者进行系列MRI评估的必要性提出质疑，因为在他们的系列中没有观察到明显的肿瘤升高。伴有视交叉压迫的大泌乳素瘤患者也应用视界测量术进行监测。内分泌学会指南建议，在调整最低剂量以控制PRL水平和减少肿瘤体积后，继续进行DA治疗至少两年。在此期间后尝试停药治疗。

8.4. 多巴胺激动剂停药

已有研究表明，在适当的条件下完全停用DA是可能的，不会出现高泌乳素血症的复发。Colao等在一项200例患者的研究中评估了卡麦角林的停药(25例非肿瘤性高泌乳素血症患者，105例微泌乳素瘤患者，70例大泌乳素瘤患者)。入选标准非常严格:(1)泌乳素水平正常，(2)MRI上无肿瘤证据(或肿瘤缩小50%，肿瘤距离视交叉大于5mm，且未侵袭海绵窦或其他关键区域)，(3)停药后至少随访24个月的可能性。此外，卡麦角林剂量必须逐渐减少到0.5 mg/周，维持正常的泌乳素水平，并在满足纳入标准后持续治疗12个月。经过2 - 5年的随访，24%的非肿瘤性高泌乳素血症患者复发，31%的微泌乳素瘤患者复发，36%的大泌乳素瘤患者复发。

此后，多项研究对其进行了评估，证实了长期缓解的可能性，尽管结果不太令人印象深刻。Dekkers等对来自19项研究的743名患者进行了荟萃分析，结果显示停药后所有泌乳素瘤的缓解率为21%。最近，Xia等回顾了24项评估DA(溴隐亭或卡麦角林)停药的研究，包括1106例患者。停药后的缓解率为36.6% (95% CI 29.4-44.2%)，在不同研究中从0%到85%不等。在停药前低卡麦角林剂量(0.5 mg/周)患者中，缓解患者的比例高于高剂量患者(51.5% vs 21.5% - p = 0.007)。溴隐亭方面，没有观察到这一点。停药前肿瘤显著缩小(>50%)与停药成功相关(p = 0.032)。治疗时间超过24个月的患者效果较好(41.3% vs 20.8% p = 0.037)。最后，维持正常泌乳素水平的几率与随访时间长短无关。

大多数研究指出DA停药点（ DA withdrawal point ），长期缓解最有效的预测指标是停药前MRI上无肿瘤。然而，有人建议微泌乳素瘤不使用MRI作为停药的标准，因为高达59%的MRI显示微泌乳素瘤残留的患者在DA停药后可能不会复发。

最近，Hage和Salvatori[100]评估了213例泌乳素瘤患者的临床、放射学或生化特征，这些特征可能预测达到停药条件的可能性(治疗2年后，由治疗医师评估泌乳素水平和肿瘤大小显著降低)。其中78人(37%)在平均随访79.9个月(47.6个月)后达到戒断条件。56例患者停药，14例(25%)持续正常泌乳素血症。达到停药条件的患者在诊断时泌乳素中位水平较低(144.4 vs 289 mcg/L p = 0.0213)，在开始DA后的第一次检查中泌乳素下降较高(91.8 vs 75.2 p <0.001)和较小的肿瘤(1.27 cm vs 1.69 cm p = 0.0182)，较少侵入海绵窦(23% vs 50% - p <0.001)。作者发现，在DA开始停药后，泌乳素每增加1%，几率增加5%，而最大直径每增加1厘米，几率减少28%。最后，如果存在鞍上伸展或视交叉压迫，达到拔牙条件的几率会降低69%。综上所述，在减量(如果可能，降至0.5 mg/周)后仍维持正常泌乳素血症且肿瘤减少>的患者，应在治疗2年后尝试停用DA;50%。在诊断时，那些泌乳素水平较低、肿瘤较小且非侵袭性、在治疗的头几个月反应良好的患者，达到停药标准的几率更高。有证据表明停药后复发较早。因此，内分泌学会指南建议第一年每3个月监测一次泌乳素水平，然后每年监测一次。如果泌乳素水平高于正常范围，应进行MRI检查。对于出现复发的患者，可以尝试第二次尝试，其有效性与第一次尝试相似[101]。Espinosa-Cárdenas等人最近的一项研究[102]评估了50例患者复发后重新开始治疗的必要性。在该系列研究中，34例(68%)患者复发，但卡麦角林仅在8例患者中重新启动。其余26例:14例绝经前无生化性腺功能减退的女性，5例65岁以下无生化性腺功能减退的无症状男性，5例绝经后无症状女性，2例65岁以上无症状男性。由此可以推断，虽然DA停药后复发率可能升高，但应根据临床参数进行个体化重新用药。

8.5. 多巴胺激动剂耐药

在定义DA耐药性时必须考虑到一些问题，目前仍尚未做到，这些问题对确定应答反应率和反应预测因子有直接影响。第一点是是否应该只考虑生化反应，还是肿瘤反应也应该包括在标准中。第二，在考虑患者耐药性之前应达到的最大剂量。第三点是确定耐药性所需的治疗时间。最后，还必须考虑到临床反应，因为恢复性腺功能所需的泌乳素水平降低可能因人而异。它可能被定义为在标准剂量(7.5 mg/天溴隐亭或2.0 mg/周卡麦角林)治疗至少6个月后,无法达到正常的泌乳素水平和/或无法实现肿瘤的缩小>50%。尚不清楚对DA的耐药机制。这可能涉及到耐药泌乳素瘤中D2受体密度降低、D2短和长异构体比例的改变、下游级联的改变(如G蛋白亚基)或自分泌生长因子信号通路的中断。据报道，使用溴隐亭治疗的患者中有20% - 30%出现DA治疗耐药，使用卡麦角林治疗的患者中约有10%出现DA治疗耐药。Maiter整理了15篇评价卡麦角碱对泌乳素瘤作用的研究。90%的微小的和83%的大的泌乳素瘤达到泌乳素正常化，而71%的微小和大的泌乳素瘤均观察到明显的肿瘤缩小。Delgrange等在122例患者中描述了卡麦角林耐药。在本研究中，94%的患者泌乳素水平恢复正常，其中83%的患者使用低剂量(1.5 mg/周)。在26名没有接受低剂量控制的患者中，73%的患者对剂量增加至3.5 mg/周有反应(超过这个剂量没有观察到益处)。83%的患者发现肿瘤明显缩小(颅腔直径减小30%)。Vroonen等描述一研究系列92例耐药泌乳素瘤。50例(46%)为男性，诊断时平均年龄为32.0 ± 16.1岁。82.6%的患者有大腺瘤，51.7%的患者有侵袭性肿瘤。卡麦角林最大周平均剂量为4.1 ±1.7 mg(中位数3.5，范围2.0 -10.5)。8例(8.7%)患者在最初反应后出现晚期耐药。5例患者临床表现为MEN1, 3例为FIPA。

对DA治疗有耐药性的患者的治疗方法包括改用另一种DA治疗;如果患者持续有反应和耐受手术、放疗和实验性治疗，则增加DA的剂量。在Vroonen等的研究中，19例患者接受了高剂量的卡麦角林治疗(>3.5 mg/周)，56例接受手术(一线手术或去肿手术)，13例接受放疗。多模式治疗后，28%的患者达到泌乳素正常化，19.9%的患者肿瘤消失。

8.6. 剂量增加

在改用更有效的药物(通常是卡麦角林)后，对DA有部分耐药的患者剂量增加可能有利。Ono等对150例患者进行了前瞻性高剂量卡麦角林治疗的评估，这些患者被分为三组:U组(60例既往未治疗过的患者)、I组(64例对其他DA不耐受的患者)和R组(26例对其他DA耐药的患者)。研究中使用的剂量从0.5 mg/周到12 mg/周不等。U组和I组大多数患者控制在2.0 mg/周的剂量(分别为81.7%和94%)，而R组没有患者剂量控制在2.0 mg/周。在该组中，分别在3、6、9和12 mg/周剂量下，泌乳素正常化率逐渐上升至34.6%、73.1%、88.5%和96.2%。不良反应与之前描述的相似，轻微和短暂，研究期间没有患者退出。另一项研究随访了20名卡麦角林3.0 mg/周耐药患者，逐渐增加到9 mg/周。在4、5和6-7 mg/周剂量下，正常泌乳素水平分别为12%、36%和24%。剂量高于7毫克/周没有发现任何益处。因此，在对标准卡麦角碱剂量产生耐药的患者中，只要有持续的获益 且没有不良反应，就可以逐步增加剂量。

8.7. 手术

手术治疗泌乳素瘤多被认为是DA失败后的辅助治疗。其他指征是垂体中风，脑脊液(CSF)渗漏和妊娠[58]期间症状性肿瘤扩张。有怀孕欲望的女性患者、不愿意长期治疗的年轻患者和囊性泌乳素瘤患者也可考虑采用此种方法[109]。在这种情况下，应该考虑到DA治疗已被证明对囊性泌乳素瘤有效，泌乳素正常化，肿瘤减少，视交叉压迫改善[110]。Vroonen等[107]研究中，56/92例(60.9%)患者行手术治疗，15例(16.3%)为一线治疗。虽然术后泌乳素水平显著下降(540 mcg/l - 161 mcg/l p <0.0001)，只有7.8%发生归一化。然而，在14例术前和术后接受卡麦角林治疗的患者中观察到去体积手术的显著效果，证明了低剂量卡麦角林降低了泌乳素水平。另一项研究发现了明显更好的结果。63例患者(13例DA不耐受，26例DA耐药，14例因患者选择，10例因急性并发症)接受经蝶骨手术，其中63%的微泌乳素瘤术后缓解，60%的非侵入性大泌乳素瘤术后缓解，而侵入性大泌乳素瘤术后无缓解[111]。因急性并发症而手术的患者缓解率明显较低(10%)，而因个人选择而手术的患者缓解率略高(71%)，但不显著。在多元logistic回归中，与术后缓解相关的因素是诊断时的泌乳素水平和术后无肿瘤残留，但只有诊断时的泌乳素水平预测最后一次就诊时的缓解。然而，34%的患者在随访7 - 164个月(中位数36个月)后复发。在接受DA治疗的患者中，63%的患者术后泌乳素恢复正常，包括15例DA耐药患者中的7例，卡麦角林剂量显著降低(1.4 vs 2.4 p =<0.01)。在并发症方面，它发生在14%，包括:部分垂体功能不全，永久性尿崩症，脑脊液漏(2例，1例继发性脑膜炎)和需要止血干预的严重鼻出血。

8.7. 手术

手术治疗泌乳素瘤多被认为是DA失败后的辅助治疗。其他指征是垂体卒中，脑脊液(CSF)漏和妊娠期间症状性肿瘤扩张。有怀孕愿望的女性患者、不愿意长期治疗的年轻患者和囊性泌乳素瘤患者也可考虑采用此种方法。在这种情况下，应该考虑到DA治疗已被证明对囊性泌乳素瘤有效，泌乳素正常化，肿瘤减小，视交叉压迫改善。

在Vroonen等的研究中，对56/92例(60.9%)患者行手术治疗，15例(16.3%)为一线治疗。虽然术后泌乳素水平显著下降(540 mcg/l - 161 mcg/l p<0.0001)，只有7.8%发生正常化。然而，在14例术前和术后接受卡麦角林治疗的患者中观察到减瘤手术的显著效果，证明了低剂量卡麦角林降低了泌乳素水平。

另一项研究发现了明显更好的结果。63例患者(13例DA不耐受，26例DA耐药，14例因患者选择，10例因急性并发症)接受经蝶手术，其中63%的微泌乳素瘤术后缓解，60%的非侵袭性大泌乳素瘤术后缓解，而侵袭性大泌乳素瘤术后无缓解。因急性并发症而手术的患者缓解率明显较低(10%)，而因个人选择而手术的患者缓解率略高(71%)，但不显著。在多元logistic回归中，与术后缓解相关的因素是诊断时的泌乳素水平和术后无肿瘤残留，但只有诊断时的泌乳素水平预测最后一次就诊时的缓解。然而，34%的患者在随访7 - 164个月(中位数36个月)后复发。在接受DA治疗的患者中，63%的患者术后泌乳素恢复正常，包括15例DA耐药患者中的7例，卡麦角林剂量显著降低(1.4 vs 2.4 p ≦0.01)。在并发症方面，它发生在14%，包括:部分垂体功能不全，永久性尿崩症，脑脊液漏(2例，1例继发性脑膜炎)和需要止血干预的严重鼻出血。

Gillam等总结了50项评估手术疗效的研究的结果，其中2137例为微泌乳素瘤，2226例为大泌乳素瘤。74.7%(38% - 100%)的微腺瘤患者和33.9%(6.7 - 80%)的大腺瘤患者得到缓解。尽管这些成功率令人鼓舞，但手术治疗的一个缺点是最初认为缓解的患者复发的可能性。在这些研究中，高达50%的病例的复发率(中位数为18.2%的微型和22.8%的大型泌乳素瘤)，然而许多因素可能会影响复发率，包括随访时间短、退出、缓解/复发的定义，以及可能被低估的因素。毕竟，微小和大的泌乳素瘤的长期缓解率分别为61.1%和26.2%。

经蝶窦手术由经验丰富的外科医生在转诊中心进行，是安全的，并发症发生率低。在单个外科医生手术的大量垂体腺瘤中，包括208例泌乳素瘤，死亡率很低(0.2%)，且多发生在NFPA患者中，患者通常年龄较大。2.1%的患者发生了严重并发症，1.35%的患者发生了轻微并发症。然而，在手术量较低的医院和外科医生中，死亡率和并发症发生率以及住院时间明显较高。最近的研究表明手术治疗作为一线治疗的价值。

最近的一项荟萃分析，包括55项关于药物治疗的研究和25项关于手术治疗的研究，比较了DA停药和经蝶窦手术后的临床结果。研究发现，接受手术治疗的患者的长期缓解率高于药物治疗(67% vs 34%)，这对微泌乳素瘤更显著(83% vs 36%)。在DA治疗期间，81%的患者达到生化控制，26%的患者出现副作用。在经蝶窦手术并发症中，2%的患者出现永久性尿崩症，3%的患者出现脑脊液漏，死亡率为0%。

这些数据表明，在转诊中心由经验丰富的外科医生进行的手术对DA耐药患者是一种安全有效的治疗方法，也是一种可行的一线治疗方法，特别是考虑到需要长期治疗和DA相关的不良反应。

8.8. 放射治疗

泌乳素瘤的放射治疗通常只适用于那些对药物和手术治疗无效的患者，通常是进袭性高或恶性肿瘤。一项国际多中心研究评估了289例泌乳素瘤患者的立体定向放射外科疗效。他们发现治疗后3年、5年和8年的缓解率分别为28%、41%和54%。并发症包括25%的患者出现新的激素缺乏，3%的患者出现新的视力并发症。另一项研究评估了伽玛刀放射外科的效果。该研究包括28例患者，中位随访期为140个月。82.1%的患者达到泌乳素正常化，其中46.4%的患者未辅助DA治疗, 35.7%的患者达到泌乳素正常化。在所有患者中未观察到肿瘤增加，但有1例患者发展为囊性转化伴肿瘤扩大。先前的一项研究，包括300名接受单次剂量立体定向放射外科治疗的患者，发现随访期从6到55个月，中位泌乳素正常化率为31.4%。短的随访期可能影响了这些结果，因为立体定向放疗有2年的潜伏期才能完全发挥作用。放疗与重大副作用的显著发生率相关，包括新的垂体功能障碍、视神经损伤、神经功能障碍以及卒中和继发性脑瘤风险的增加。立体定向放射治疗的并发症发生率似乎低于常规放射治疗。40%的患者可发现新的垂体激素障碍，而多达7%的患者出现视神经和其他颅神经缺陷。卒中或继发性恶性肿瘤的风险似乎很低，但短的随访期可能低估了这种风险。

8.9. 其他药物治疗

替莫唑胺是一种口服DNA烷基化剂，具有通过血脑屏障的亲脂性，已用于进袭性垂体腺瘤和垂体癌的治疗。它已用于30多个侵袭性泌乳素瘤/垂体癌，约50%的患者肿瘤体积缩小超过30%。有报道显示有显著的改善，包括原发肿瘤大幅减少，转移消失，泌乳素正常化。替莫唑胺治疗38例进袭性泌乳素瘤/垂体癌患者显示5%完全退缩，45%部分退所，26%病情稳定，24%病情进展。替莫唑胺临床相关不良反应在33/157(21%)进袭性垂体瘤/垂体癌患者中报道，最常见发生细胞减少症(n = 14;血小板减少症n= 7，白细胞减少症n= 2或合并白细胞减少症n= 5)，疲劳(n = 11)和恶心/呕吐(n = 10)。

已证实使用第一代生长抑素受体配体治疗泌乳素瘤无效，只有一篇报道成功联合奥曲肽和卡麦角林治疗DA耐药的大泌乳素瘤。另一方面，第二代生长抑素受体配体帕瑞肽（pasireotide）在治疗泌乳素瘤方面的疗效也有一些有前景的报道，提示可以考虑对进袭性和DA耐药的泌乳素瘤患者进行试验治疗。

雌激素调节剂显示出有限且相互矛盾的结果，而二甲双胍则有轶事性报道（anecdotal reports）。未来的研究方向包括酪氨酸激酶抑制剂、VEGF靶向治疗、免疫治疗和肽受体放射性核素治疗。

9. 巨泌乳素瘤

尚不明确巨大泌乳素瘤的确切定义，但可视为泌乳素瘤>4cm，PRL水平高于250 mcg/L 。精确频率尚未确定，但估计范围在0.5%到4.4%之间。与一般的泌乳素瘤不同，巨大泌乳素瘤多发于男性，比例为9:1，平均年龄为41岁。Iglesias等比较了男性巨大和非巨大泌乳素瘤。年龄分布相似，尽管巨大泌乳素瘤组的平均年龄较低(无统计学意义)。巨大泌乳素瘤患者视力障碍较为常见(65.2% vs 25.6% - p = 0.004);其他症状没有区别，如头痛、阳痿、性欲下降和男性乳房发育。两组患者在诊断时出现一定程度的垂体功能低下的比例相似，在受影响的激素轴类型或完全垂体功能低下的患病率上无显著差异。Delgrange等描述了一系列女性巨大泌乳素瘤。女性确诊年龄比男性的大(44岁vs 35岁；0.05)，但呈双峰分布，25岁为高峰，49岁为次峰。症状大多与肿瘤较小的女性的相似，包括闭经、泌乳、视觉障碍和头痛;但与肿块占位效应相关的较不常见的症状，如新发癫痫发作、鼻塞和眼球突出，均为中度出现。由于有效率高，治疗方法与小肿瘤患者的相似，即使在视力障碍患者中也是如此(图1)。在之前描述的两个系列中，DA应用于所有患者，66.7%的男性达到泌乳素正常化(类似于非巨大泌乳素瘤的65.6%)，56%的女性达到泌乳素正常化。在79%接受卡麦角林治疗的女性中发现30%肿瘤减小。Maiter和Delgrange回顾了对97例巨大泌乳素瘤患者的13项研究，初次DA治疗97%的患者视野改善，60%的患者泌乳素水平正常，74%的患者肿瘤体积缩小。

图1。经卡麦角林治疗后，MRI显示巨大泌乳素瘤肿瘤缩小。一名12岁男童，右眼黑蒙，左眼颞侧偏盲，表现为4.1 - 5.1 - 4.4 cm(体积47.7 cm³- ，A和B)大泌乳素瘤，泌乳素水平为7.674 mcg/L (NR: 2- 15.2)。治疗两周后，泌乳素水平降至159 mcg/L，肿瘤缩小52%(体积为22.9 cm3， C和D)。两个月后，泌乳素恢复正常(9.4 mcg/L)，视野逐步改善。60个月后，患者被卡麦角林0.5 mg/周控制(泌乳素15.3 mcg/L， E和F)，视野正常。

DA治疗通常能迅速缓解肿块占位效应的症状，包括视力障碍和脑积水，避免需要紧急手术。但另一方面，这种快速反应，最终导致大量肿瘤减少，可能导致脑脊液漏。检测脑脊液漏的方法包括流出液体的化学分析、鞘内荧光素的应用和手术探查（chemical analysis of the discharge fluid, intrathecal fluorescein application and surgical exploration）。在流出液中对葡萄糖和蛋白质进行评估，但它们存在于几种体液中。Β2-transferrin（转铁蛋白）是一种转铁蛋白亚型，存在于脑脊液、眼部液体和外淋巴液(不存在于鼻腔粘液)，与上述侵袭性方法相比，其在流出液中的评估具有类似的高敏感性和特异性。巨大泌乳素瘤DA治疗的其他并发症包括额叶和视交叉疝入垂体鞍区（ herniation of the frontal lobe and optic chiasm into the pituitary sella）、颅腔积气（pneumocephalus ）和卒中。虽然，Möller-Goede等没有发现DA治疗与卒中相关。

对于巨大泌乳素瘤患者，除替莫唑胺外，减积手术和/或放疗可能是必要的替代治疗。在71例巨大泌乳素瘤患者中，30例患者接受手术，其中3例(10%)获得全切除。10例患者接受放射治疗。在该系列研究中，包括DA治疗、手术和放疗在内的多模式治疗能够使55%的患者的泌乳素水平恢复正常。另外，对于没有生物化学控制但残留肿瘤且无肿块占位效应的患者，性腺功能减退治疗可能是一种选择。需要强调的是，它可以诱导肿瘤生长，因此这一决定应根据个体情况作出，并密切监测肿瘤体积。

10. 妊娠期泌乳素瘤

妊娠期泌乳素瘤的治疗存在两个主要问题，一是高水平的雌激素可能诱导肿瘤生长，二是使用DA可能导致胎儿畸形的潜在风险。800个微泌乳素瘤中有2.5%有肿瘤生长，288个大泌乳素瘤中，18%之前没有接受过手术或放疗，148个大泌乳素瘤中有4.7%接受了手术和/或放疗。目前还不清楚肿瘤生长是继发于高雌激素水平还是停药。对于患有微泌乳素瘤和鞍内巨泌乳素瘤的患者，DA可能会被停药，患者应在三个月的基础上进行临床监测(无泌乳素测量指证)。侵袭性/扩展性大泌乳素瘤DA患者(首选溴隐亭)可由医生自行决定维持治疗。如果出现与肿块占位效应相关的症状，应进行无对比增强MRI检查，如果确认有肿瘤生长，应再次引入DA治疗。如果病人是接近预产期，可以考虑分娩。

在妊娠结局方面，在超过6000例报道的妊娠中溴隐亭与不良结局无关，而在超过1000例报道的妊娠中卡麦角林与不良结局无关。然而，Hurault-Delarue等发现，与匹配的对照组相比，使用至少一剂DA剂量的妇女(183名妇女)妊娠流产和早产的风险增加，但胎儿畸形的风险没有增加，9个月和24个月时精神运动发育的差异也没有增加。

一项研究评估了孕期卡麦角林的安全性。194名妇女的233次妊娠得到评估。89%的患者在确认怀孕后停用卡麦角林。25例患者有症状性肿瘤生长，妊娠前卡麦角林治疗时间较短的年纪较大的患者更为常见。使用卡麦角林的患者流产率较高(38% vs 7.5%)，但所有其他产妇和胎儿结局的发生率与普通人群相似。管越来越多的数据表明卡麦角林的安全性，在孕前咨询中，由于安全性的证据较多，在表达怀孕意愿的泌乳素瘤妇女中，建议使用溴隐亭，尽。

11. 结论

综上所述，高泌乳素血症是一种非常常见的内分泌疾病，而泌乳素瘤是引起这种改变的主要病理原因。由于PRL水平评估的一些缺陷和引起PRL升高的原因的多样性，其诊断可能比较困难。大多数情况下，包括巨大泌乳素瘤患者，泌乳素瘤的治疗是内科性的，缓解率高，但复发频繁。DA治疗是安全且耐受性良好的，但应监测潜在的严重不良反应，如心脏瓣膜受累和ICD。从这个意义上说，在特定的病例中可以考虑初始主要手术治疗。DA耐药泌乳素瘤的其他治疗方法包括手术和放疗。对于进袭性巨大泌乳素瘤和垂体癌，可以使用替莫唑胺。最后，泌乳素瘤患者的妊娠结局似乎与一般人群相似，即使在妊娠期间必须维持DA，但一些研究发现流产和早产的几率较高。