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近日，美国洛克菲勒大学遗传学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员Jeffrey Friedman团队以“脑干ADCYAP1+ 神经元控制疾病行为的多个方面”（Brainstem ADCYAP1+ neurons control several aspects of sickness behavior）为题在Nature上发表文章，指出脑干中存在一种可以调节不同疾病适应性反应的特定神经元亚群，并且可以通过“ADCYAP1”神经肽进行识别。

首先，为了在小鼠中模拟感染的发生，该团队向小鼠注射了不同剂量的细菌内毒素脂多糖（LPS，导致的感染反应比细菌感染反应的一致性更高），以此来代替特定病原菌感染的方法。

作者表示：“使用LPS还可以控制个体动物对感染反应的变异性，并将病原体反应与病原体导致的器官功能损伤或改变的效应区分开来。”

在注射LPS后（0.5至24小时）的部分时间点，研究组通过整体免疫染色和光片成像考察Fos蛋白的表达，从而绘制出小鼠大脑的活动图。结果显示，在注射LPS后1-3小时内，脑干的孤束核（NTS）和最后区（AP）中有一个特殊的神经元亚群被激活。

在LPS注射1小时后，早期的FOS表达增加在NTS中最为显著增（加了两倍以上）。NTS接收迷走神经（连接大肠至大脑的最长脑神经）的传入，处于脑室边界的AP则受到体液免疫因素（如免疫信号细胞因子）的影响。

下一步，作者使用TRAP2技术，在未接受LPS注射的小鼠中重新激活了NTS和AP的LPS反应神经元。他们发现，在这些区域中重新激活特定神经元可以重现所有疾病行为，而且抑制LPS激活的特定神经元可以减轻LPS引发的所有疾病行为症状。

随后，研究组在NTS和AP区域进行了单核RNA测序，以此明确LPS激活神经元的分子特征。他们识别了多组兴奋性或抑制性神经元亚群，并逐一对其进行评估，从而找到导致疾病行为的神经元群。

当激活脑干NTS和AP区域中表达ADCYAP1的神经元时，小鼠表现出了所有与LPS注射后一致的疾病行为症状；而对同样的神经元进行抑制后，小鼠的厌食和厌动倾向有所减少。

这项研究的发现在大脑和机体的感染反应之间建立了一种前所未知的联系，有可能为寻找抗病药物的更优靶点铺平道路。

未参与本项研究的加拿大麦吉尔大学Masha Prager-Khoutorsky教授指出，按照逻辑，接下来的研究应对NTS和AP的ADYAP1神经元激活所影响的下游区域进行识别，并调查这些区域对疾病行为的影响。

她指出：“该研究还存在悬而未决的问题，包括如何控制疾病反应的持续时间，以及相同神经元回路是否参与病毒（如新冠病毒）感染后的长期、慢性症状调节。”

2022年6月8日，哈佛大学Catherine Dulac、庄小威团队，联合斯坦福大学骆利群团队发现下丘脑腹侧内侧视前区（VMPO）的神经元可以直接感知机体的外周免疫状态，检测由感染引发的免疫信号，并产生发烧、食欲减退等症状，AiBrain 也进行了相关报道，欢迎感兴趣的读者点击阅读。