2022年10月10日发布 | 562阅读

科学家专访 | 看到别人痒,自己也觉得痒?陈宙峰团队发现视觉传染性痒觉神经环路及分子基础



排版 | AiBrain 编辑团队




2022年10月4日,美国圣路易斯华盛顿大学医学院陈宙峰教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports上发表题为“A non-canonical retina-ipRGCs-SCN-PVT visual pathway for mediating contagious itch behavior”的研究论文。团队发现一个不同于经典视觉通路的传递运动成像视觉功能的通路,不仅揭示了传染痒的独特的视觉环路和分子传递递质的基础,也修正我们对啮齿动物视觉系统的传统理解。

传染痒指看到别人或动物挠痒,也跟着挠痒的行为。这个行为和打哈欠会传染一样,一直引起人们的兴趣和好奇,我们为什么会有这类传染性行为,也不是很清楚。2007年,陈宙峰实验室首次发现痒特异多肽GRP和受体GRPR专门传递痒的信息从皮肤到脊髓1。这一发现开启了痒觉分子和神经机制研究这一全新的领域。


2017年,他们建立了小鼠观看视频模仿挠痒模式,发现GRP和GRPR在下丘脑的视交叉上核SCN传递传染性痒2。经典成像视觉通路最主要一条是由视网膜经过丘脑的外膝体传到视觉皮层,在那里进行视觉图像信息加工整合处理。根据传统观点,要模仿瘙挠动作这样复杂的行为需要很高的辨识度,必须通过视皮层处理,而不是SCN,此外,科学界不认为SCN具有成像视觉功能(image-forming function)


针对这些问题,过去几年他们全面系统地研究传染性痒的视觉输入输出传导问题,最终发现一个不同于经典视觉通路的传递运动成像视觉功能的通路。这次的发现不仅揭示了传染痒的独特的视觉环路和分子传递递质的基础,也修正我们对啮齿动物视觉系统的传统理解。

这次发表的主要结果包括:

1)发现小鼠观看挠痒的动作,其下丘脑-垂体-肾上腺(HPA) 轴会被激活,应激激素分泌上升,说明痒的传染不是简单的肢体模仿(motor mimicry),而是一种情绪传染(emotional contagion)

2)发现投射到SCN的内源性感光视网膜神经节细胞或ipRGCs传递痒的信息。

3)发现传染痒的信息传递不需要经典的视觉系统,包括视觉皮层。

4)发现SCN GRPR神经元投射到下丘脑的调控应激激素分泌的室旁核(PVN)和丘脑室旁核 (PVT),并由PVT传递痒觉信息。

5)首次用在体单细胞钙成像和在体多通道记录在活体小鼠的SCN里检测到GRPR 神经元对挠痒行为的特异的反应特征。

作者专访

Cell Press细胞出版社公众号特别邀请陈宙峰教授代表研究团队接受了专访,请他为大家进一步详细解读:


CellPress

研究传染性痒觉有什么意义?


陈宙峰教授

传染性行为是被动的无意识的模仿行为,是最普遍的动物行为之一。动物本身是个模仿机器,靠模仿跟风生存。特立独行是违背社会动物基本生存原则的。传染痒是第一个可以对本能性的动作模仿进行分子机制研究的动物模型,研究传染性痒,不仅有趣,还能帮助我们了解情绪传染甚至视觉通路的演化起源。小鼠的视力看不到蚊子虱子等,但是可以看到同类的挠痒动作。挠痒的动作可以传递一种表示周围环境不好的负面信息,告诉同类要未雨绸缪。小鼠互相模仿挠痒既可以和同类保持一致 (conformity),还可以清理体表,防止蚊虫在体表滞留。情绪传染,是共情(empathy)产生的先决条件之一。动物的情绪为什么会互相容易传染,共情,同理心如何起源,都是非常重要的科学问题。


CellPress

你们先前这个工作引起一些争议,能否介绍一下?


陈宙峰教授

有些实验室表示没有观察到小鼠有传染性痒。建立小鼠传染性行为的范式并非易事,小鼠和人的视觉有很大区别,所以要尽可能从小鼠的眼睛去看世界,而不是把小鼠的眼睛拟人化。我们当初方法学的摸索花了很长时间,让小鼠观看挠痒的视频的虚拟现实(VR)方法,并非易事。某些声称小鼠没有传染性痒的文章,用的不是我们的方法,做不出来不足为奇,也反面说明做传染性动物模式的难度。用我们的方法,高中生都可以做。


很多人以为作为夜行动物的小鼠视力和人比较,可能和瞎子差不多,所以小鼠的眼睛看不了什么。这是一种误解。虽然和人比较,小鼠的眼睛看的世界是一片模糊,但是对小鼠而言够清楚够用的了。实际上我们还发现一些小鼠看的清我们看不清的行为。动物世界里视觉系统是最多样化的,并不是越看的清,就越高级越好。很多时候动物只要看个大概就可以了。搔痒的动作,对旁观的小鼠来说,应该是储存在记忆里很熟悉的动作,并不需要看的很清楚或者很高的辨识度。人也一样,在人群里,根据走路的动作,脸型身体形状等等,你或许可以很远地一眼就能看到熟人。这就是根据记忆识别的快速辨别能力。


CellPress

ipRGCs被发现很久了,为什么以前的研究者没有发现它们的成像视觉功能?


陈宙峰教授

SCN的视觉信息主要是由上游的ipRGCs输入,主流观点不认为ipRGCs具有图像成像功能。ipRGCs对图像和空间辨析度很低,对光的反应很慢,不很敏感。这些都是表达在ipRGCs的感光蛋白或melanopsin的基本特性。投射到SCN的内源性感光神经节细胞ipRGCs,被认为只具有光感觉能力,专司如潜意识的昼夜节律光调节和瞳孔光反射等功能。但是ipRGCs,也接受来自经典感光细胞像视锥细胞和视杆细胞的信息,对光的反应,也可以很快,这种快速反应的功能,不需要感光蛋白。对独立于感光蛋白的外源性ipRGCs的快速动作成像功能,过去没有人研究过。我们发现ipRGCs传递痒的功能,就不需要melanopsin。还有一点不同是,传统视觉研究多是用简单的形状比如点,线等的移动做视觉刺激。而用动物熟悉的具有生存意义的虚拟现实(VR)来做视觉刺激的研究相对少些。我认为这方面的研究非常有趣,而且会给我们带来新的思路。


CellPress

你们发现的这个新的视觉通路和经典的通路有什么区别?


陈宙峰教授

我认为视网膜-ipRGCs-SCN-PVT这条通路只介导无意识的或者本能的对视觉刺激的反应,这类反应应该是没有视知觉的。我们的结果显示痒的信息从视网膜传到ipRGCs应该很快,但是ipRGCs和SCN,直接用不同的神经肽传递。这也解释为什么传染性痒的信息很慢,注射这些神经肽到SCN,小鼠就挠痒,这和痒从外周神经元传到脊髓的传递模式类似。因此严格说来,ipRGCs和SCN只是个传递通道,不负责成像。据此推理,成像信息处理应该是在视网膜上直接完成的。这种视觉信息转换到运动功能的传递模式,就是光刺激引起的本能的动作条件反射的模式,很可能在没有视皮层的低等动物里面广泛应用。


CellPress

人的传染性痒也是一样的机制吗?


陈宙峰教授

应该不一样。我们发现小鼠看到整个小鼠挠痒才会模仿,只有小鼠手的挠痒动作,小鼠就不模仿。此外我们放其它动物像猫狗还有人挠痒的视频,小鼠也不模仿。这也进一步说明小鼠只认识同类小鼠整体,不认识小鼠的局部,没有精细识别的能力。可是人看到别人挠痒,甚至看到挠痒的手的图像,或者其它动物挠痒的视频,有时就会感到痒。说明人的传染性痒需要经过经典的视觉通路, 人是可以通过视觉感知到痒觉的。传染痒的生态意义要从哺乳动物视觉演化的角度去理解才行。


CellPress

后续工作有哪些方面?


陈宙峰教授

投射到SCN的ipRGCs只占总的ipRGCs很小一部分,但不太可能只传递痒信息。我们想知道它们还能其它运动视觉信息吗?如果可以的话,这类信息需要GRPR神经元吗?SCN很多神经元的功能并不清楚,除了众所周知的功能,应该还有其它和视觉相关的功能,接下来的工作会很有意思。


作者介绍

陈宙峰

教授

美国圣路易斯华盛顿大学医学院Russell D. and Mary B. Shelden教授,痒觉和感觉疾病研究中心主任。

研究兴趣、领域:

痒觉、痛觉、触觉如何从感觉神经元传递到脊髓的神经肽编码传递机制,传染性行为、共情行为以及愉悦触觉影响精神健康社交的分子神经机制。此外还对建立新的本能动物行为范式感兴趣,包括最新建立检测愉悦触觉的小鼠模型。主要研究手段包括小鼠遗传学、光遗传、行为学、电生理、钙成像等。

今年4月,陈宙峰教授研究团队在脊髓发现了一类新的兴奋性投射神经元-PROKR2阳性神经元,可接受来自于背根神经节愉悦触觉信息。

关于这项工作,AiBrain也进行了相关报道,欢迎感兴趣的读者点击查看:

高 芳

博 士

论文第一作者。

2016年博士毕业于华中科技大学同济医学院基础医学院神经生物学系,师从李熳教授,研究电针通过激活内源性大麻素系统治疗炎性痛的镇痛及细胞内信号转导机制;2017年进入陈宙峰教授实验室从事博士后研究。

研究兴趣、领域:

主要通过GRIN  lens在体钙成像、在体双光子等技术,研究视觉传染性痒的神经机制、视觉恐惧的神经机制、痒觉信息在大脑中的传导机制等。

马 军

博 士

论文第二作者。2019年毕业于北京大学获博士学位,2019年至今为圣路易斯华盛顿大学博士后。

研究兴趣、领域:

以在体多通道记录与神经计算、EEG/EMG等脑机接口技术,研究感觉的神经环路机制及神经退行性疾病相关睡眠障碍的神经网络机制。

论文网址:

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01285-2


DOI:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.11144


参考文献(上下滑动查看):

1. Sun, Y. G. & Chen, Z. F. A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord. Nature 448, 700-703, doi:10.1038/nature06029 (2007).

2. Yu, Y. Q., Barry, D. M., Hao, Y., Liu, X. T. & Chen, Z. F. Molecular and neural basis of contagious itch behavior in mice. Science 355, 1072-1076, doi:10.1126/science.aak9748 (2017).


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