撰稿 | AiBrain 内容团队

排版 | AiBrain 编辑团队

小胶质细胞作为大脑的主要免疫细胞，在大脑中具有多种功能，近年来大量研究表明小胶质细胞能够快速激活免疫反应从而保护大脑。然而，小胶质细胞免疫激活功能障碍可能导致周围神经元和神经胶质细胞产生不良反应。

由于小胶质细胞进入中枢神经系统很早，并且会长期存在；那么早期发育异常的小胶质细胞可能会影响这些细胞-细胞相互作用，甚至影响精神健康并产生脑疾病。有研究表明，胚胎早期母体环境中的不良因素，如微生物群异常、免疫激活和营养不良都会影响子代大脑发育和功能。

然而，目前尚不清楚产前环境的变化如何影响小胶质细，进而影响子代大脑发育和功能。

近日，美国约翰霍普金斯大学Akira Sawa团队以Prenatal immune stress blunts microglia reactivity, impairing neurocircuitry为题，通过单细胞测序、RNA测序及膜片钳电生理记录等方法在Nature上发表文章，表明产前不良环境会降低子代的小胶质细胞反应性，从而影响子代的多巴胺神经环路。

通过向孕鼠注射免疫增强剂聚肌胞苷酸poly I:C (polyinosinic:polycytidylic acid PIC）模拟妊娠期病毒感染，导致母体免疫激活（MIA）；并向子代注射促炎刺激脂多糖LPS，发现子代的小胶质细胞在整个发育轨迹中都表现出免疫反应性下降（钝化）。然而，通过监测外周血中的IL-6，发现LPS并未引起子代产生免疫反应。也就是说，免疫反应下降仅仅出现于脑内的小胶质细胞。

重要的是，相比于影响高级认知功能的皮层，纹状体的小胶质细胞表现出了更强的免疫反应性下降（图1）。

进一步分析发现，母体免疫激活的子代，在进行LPS处理后，表现出迟钝的免疫反应的同时，还伴随着染色质可及性的改变和开放染色质的转录因子减少，从而免疫应答减弱。

图2  母体免疫激活后，子代成年后经历炎症刺激后，小胶质细胞炎症反应钝化

通过单细胞RNA测序分析，该团队发现母体免疫激活并没有诱导出一个独特的亚群，而是使得炎性小胶质激活更少（图2）。

随后，通过在孕鼠妊娠期E9.5-E12.5使用PLX5622清除小胶质细胞，在子代成年后再经历免疫激活刺激（注射LPS），该团队发现子代小胶质细胞的免疫钝化能够有效被改善，能够有效产生免疫反应。

那么母体免疫激活是否会影响子代的脑功能？之前有文献报道，母体免疫激活会导致多巴胺系统受损，而纹状体是多巴胺系统中最为重要的核团之一。

通过电生理记录，该团队发现，免疫激活会导致纹状体D2-MSN的sEPSC频率显著减少，并且突触前释放概率增加（Paired pulse ratio增加）但不影响纹状体D1-MSN的sEPSC频率，也不影响两种MSN的EPSC的幅度。随后通过对子代进行小胶质细胞替换，发现sEPSC的频率能够恢复至控制组水平。

综上所述，本研究表明不良的产前环境会通过导致小胶质细胞异常，从而影响小胶质细胞的长期反应性以及纹状体环路的正常发育。

以往临床研究发现，精神分裂症患者脑脊液中的细胞因子增加，但成像结果却表明细胞的免疫反应没有显著增加。该研究通过一系列实验，发现母体免疫激活的子代大脑小胶质细胞的免疫激活降低或许可以作为疾病状态下的临床指标。