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化整为零、步步为“赢”、庖丁解牛式的拆解和剖析神经疾病的指南共识规范。
引经据典，知其然，更知其所以然。
重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（neuromuscularjunction，NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病｡MG全球患病率为（150~250）/百万，预估年发病率为（4~10）/百万｡我国MG发病率约为0.68/10万，女性发病率略高；住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭､肺部感染等｡各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰，中国儿童及青少年MG（juvenile myasthenia gravis，JMG）患病高达50%，构成第3个发病高峰；JMG以眼肌型为主，很少向全身型转化｡最新流行病学调查显示，我国70~74岁年龄组为高发人群｡
2015年《中华神经科杂志》发布了第1版中国重症肌无力诊断和治疗指南｡时隔5年。在重症肌无力治疗方面积累了更多循证医学的证据，迫切需要更新指南来指导临床实践｡因此。中国免疫学会神经免疫分会基于近5年国内外文献中的最新证据，参考相关国际指南，反复讨论，在对中国重症肌无力诊治指南（2015）更新修订的基础上编写了《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）》｡
MG临床表现具有极大异质性，以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类，对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义（表3）｡
MGFAⅠ型，可发生于任何年龄阶段｡我国儿童及JMG以眼肌型为主，很少向全身型转化｡成人发病的OMG，在眼肌症状出现2年内容易向全身型转化，亚裔人群2年自然转化率为23%~31%，低于西方人群（50%~80%）；合并胸腺瘤､异常重复神经电刺激（RNS）结果､AChR抗体阳性､病情严重的OMG更易发生转化｡早期免疫抑制治疗减少OMG继发转化，部分儿童及青少年OMG可能会自行缓解｡
AChR-全身型MG（generalized MG，GMG）：
该类患者血清AChR抗体阳性，无影像学怀疑或病理确诊的胸腺瘤；依据发病年龄可分为早发型MG（early-onset myasthenia gravis，EOMG）及晚发型MG（late-onset myasthenia gravis，LOMG）｡EOMG是指首次发病在50岁之前，女性发病略高于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可获益，与HLA-DR3､HLA-B8以及其他自身免疫性疾病风险基因相关；LOMG是指首次发病在50岁以后，男性发病略高于女性，胸腺萎缩多见，少数伴胸腺增生的患者胸腺切除可能获益｡
MuSK-MG：
大约在1%~4%的MG患者血清中可检测到MuSK抗体，与AChR抗体（IgG1和IgG3）不同，绝大多数MuSK抗体属于IgG4亚型，其与AChR-IgG极少同时出现｡MuSK-MG受累肌群较局限，以球部､颈部及呼吸肌受累为主，其次为眼外肌､四肢肌，主要表现为球麻痹､面颈肌无力｡MuSK-MG与HLA-DQ5相关，通常不伴胸腺异常｡
在1%~5%的MG以及7%~33%的AChR、MuSK抗体阴性MG患者可检测出LRP4抗体｡LRP4-MG的临床特点尚不完全明确，有研究表明该亚组患者临床症状较轻，部分患者可仅表现为眼外肌受累，很少出现肌无力危象；也有研究发现，LRP4抗体阳性患者均为GMG，表现为严重的肢带肌无力和/或进行性延髓麻痹｡目前研究尚未发现LRP4-MG伴有胸腺异常｡
抗体阴性MG：
极少部分患者血清无上述可检测到的抗体，包括AChR、MuSK及LRP4抗体，称为抗体阴性MG｡
胸腺瘤相关MG：
约占MG患者的10%~15%，属于副肿瘤综合征，任何年龄均可发病，相对发病高峰在50岁左右｡绝大多数胸腺瘤相关MG可检测出AChR抗体，除此之外，多合并连接素（Titin）抗体及RyR抗体，胸腺瘤相关MG病情略重，需要更长疗程免疫抑制治疗｡
儿童及JMG：
中国JMG以眼肌型多见，并可自发缓解｡因此，JMG以溴吡斯的明治疗为主，不能达到治疗目标时可添加激素及其他非激素类口服免疫抑制剂｡激素具有抑制生长发育的副作用，应避免长期使用，若需要长期使用，必须采用最低有效剂量维持以减少不良反应｡小剂量糖皮质激素（按体重0.25mg/kg）可有效缓解临床症状，且无相关治疗副作用【1】｡JMG可定期应用PE或者IVIG，作为免疫抑制剂的替代选择｡胸腺切除在JMG治疗中证据不足，不作为常规推荐｡
【1】Huang X, Li Y, Feng H, Chen P, Liu W. Clinical Characteristics of Juvenile Myasthenia Gravis in Southern China. Front Neurol. 2018 Feb 27;9:77. doi: 10.3389/fneur.2018.00077. PMID: 29535672; PMCID: PMC5835068.
"Long-term high doses of prednisone have many side effects, such as growth failure and Cushing’s reaction. We used a low dose of prednisone therapy (0.25 mg/kg) to reduce the risk of such side effects. This form of treatment worked well, particularly for OMG. Immunosuppressants were prescribed for cases who did not show a satisfactory response to prednisone. Through long-term follow-up and with close monitoring, we believe that the use of immunosuppressive agents is both safe and effective."
参考译文：“长期服用高剂量的泼尼松会出现生长衰竭、库欣反应等副作用。研究学者使用低剂量的泼尼松龙疗法（0.25mg / kg）来降低此类副作用的风险。这种形式的治疗效果很好，特别是对于眼肌型MG（ocular MG，OMG）。针对使用泼尼松后出现不良反应的病例，应使用免疫抑制剂。研究学者通过长期随访和密切监测，相信免疫抑制剂的使用是安全且有效的。”
MG合并妊娠：
(1) 计划妊娠：如计划妊娠，应避免使用甲氨蝶呤和MMF等有致畸性的药物，若正在使用上述药物时，建议停药后方可妊娠｡
(2) 孕期：MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论｡多数患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式｡溴吡斯的明仍为妊娠期的一线用药，不推荐静脉使用胆碱酯酶抑制剂，可诱发子宫收缩；激素相对安全，可以服用；尽管研究证实AZA相对安全，但也有一小部分专家不推荐妊娠期使用AZA｡妊娠子痫不推荐使用硫酸镁，因其可阻断NMJ，推荐使用巴比妥类药物｡
(3)分娩：提倡自然分娩；肌无力母亲分娩的新生儿可出现短暂性肌无力，应严密观察，一旦发生立即转移至新生儿监护室｡
成人OMG：
成人OMG，尤其是晚发型、合并胸腺瘤、AChR抗体阳性及RNS异常的患者，推荐早期使用激素及免疫抑制剂｡尽管目前尚无随机对照研究的证据，但多项回顾性研究及荟萃分析结果表明，早期使用泼尼松及其他免疫抑制剂不仅可改善眼肌无力症状，还可防止OMG继发全身化【2】｡
【2】Kerty E, Elsais A, Argov Z, Evoli A, Gilhus NE. EFNS/ENS Guidelines for the treatment of ocular myasthenia. Eur J Neurol. 2014 May;21(5):687-93. doi: 10.1111/ene.12359. Epub 2014 Jan 28. PMID: 24471489.
"Corticosteroids act on the immune system in different ways, e.g. by modulating cytokine production, inducing T lymphocyte apoptosis and repressing the transcription of inflammatory cytokines. Retrospective studies suggest a reduced rate of generalization in patients treated with corticosteroids for ocular MG. Some GMG patients have a temporary worsening of the disease if corticosteroids are started at high dose. Some patients may have unrecognized GMG, and therefore 10–20 mg prednisolone or prednisone every other day as an initial dose is recommended, increasing by 5–10 mg every 5 days until the symptoms improve significantly. A lower peak dose than in GMG (50–60 mg on alternate days) can often control the symptoms. After the symptoms have been resolved − usually after 4–6 weeks – a slow tapering off of can lead to a minimum effective dose or to complete withdrawal. "
参考译文：“皮质类固醇通过不同的方式作用于免疫系统，例如调节细胞因子的产生，诱导T淋巴细胞凋亡和抑制炎性细胞因子的转录。回顾性研究表明，使用皮质类固醇治疗眼部MG的患者泛化率降低。一些GMG患者如果开始使用高剂量的皮质类固醇，病情会暂时恶化。一些患者可能有未识别的GMG，因此建议每隔一天服用10-20mg泼尼松龙或泼尼松作为初始剂量，每5天增加5-10mg，直到症状明显改善。低于GMG峰值剂量（隔日50-60mg）通常可以控制症状。症状消退后（通常在4-6周后），慢慢减少剂量可导致最低有效剂量或完全停药。”
成人GMG：
激素和免疫抑制剂联合使用为成人GMG的一线治疗｡伴有胸腺异常，如胸腺瘤或胸腺增生，应早期行胸腺切除｡
难治性MG：
可使用利妥昔单抗（RTX）､依库珠单抗或者大剂量环磷酰胺治疗，也可尝试胸腺切除及AHSCT｡
MuSK-MG：
MuSK-MG与AChR-MG在发病机制和临床表现均不同，MuSK-MG对激素反应好，急性期PE可迅速缓解肌无力症状，多项回顾性研究证实RTX可显著改善MuSK-MG的临床症状，延长复发时间以及降低激素用量【3】｡MuSK-MG不推荐胸腺切除｡
【3】李婷,杨丽.利妥昔单抗在抗MuSK抗体阳性重症肌无力中的应用进展[J].中国现代神经疾病杂志,2020,20(01):48-54.
“关于利妥昔单抗治疗方案及剂量，目前尚无较为一致的治疗方案，初始治疗方案主要参照B细胞淋巴瘤方案：375 mg/（m2·周）、连续治疗4周或1000 mg/次、间隔2周、共治疗2次。后续治疗方案各医疗中心不尽一致：（1）每6个月治疗1次，剂量同初始剂量。（2）定期检测外周血CD19+B细胞比例，若> 1%，再给药1次，剂量为375 mg/m2。（3）定期检测外周血CD27+ CD19+B细胞比例，若> 0.05%，再给药1次，剂量为375 mg/m2。此方案经在AChR- MG患者中实施，证实临床症状与外周血CD27+ CD19+B细胞比例相关，但尚待在MuSK-MG患者中加以验证。（4）小剂量利妥昔单抗。①初始剂量为1000 mg，具体方案为500 mg/次、间隔2周、共治疗2次，若临床症状加重再予以1000 mg。②初始剂量为600 mg，具体方案为100 mg（第1天）、500 mg（第2天），监测外周血CD19+B细胞比例，若> 1%，再予以600 mg。此方案已在AChR-MG患者中证实，利妥昔单抗600 mg可删除B细胞并维持6个月以上，且临床症状与外周血CD19+B细胞删除相关，尚待在MuSK-MG患者中进一步验证。”
危象前状态或肌无力危象：
患者一旦确诊为危象前状态或肌无力危象，应积极给予快速起效治疗（IVIG或PE），同时评估其呼吸功能，监测动脉血气，并进一步判断肌无力危象的类型（表5）｡一旦出现呼吸衰竭（Ⅰ型或Ⅱ型），应及时气管插管，正压通气｡筛查危象诱因，如是否由感染、手术或使用加重肌无力的药物所致，并积极采取相应控制措施（如控制感染、停用加重病情的药物等）｡若为肌无力危象，酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内（全天量小于480mg）肌无力症状改善满意为止，不主张静脉给予胆碱酯酶抑制剂，可增加呼吸道分泌物，导致气道管理困难；若为胆碱能危象，应停用胆碱酯酶抑制剂，酌情使用阿托品，一般5~7d后再次使用，从小剂量开始逐渐加量，目前胆碱能危象已很少见｡机械通气的患者需加强气道护理，定时翻身､拍背､吸痰及雾化，积极控制肺部感染，逐步调整呼吸机模式，尽早脱离呼吸机｡
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相关MG（ICIs-MG）：
在使用ICIs治疗肿瘤的同时，引起既往MG病情加重或复发，以及ICIs治疗后新发的MG，可以同时合并肌炎及心肌炎【4】｡ICIs主要通过激活并促进T细胞抗肿瘤免疫，从而杀伤肿瘤细胞｡ICIs包括细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂（ipilimumab等）、程序性死亡受体1（PD-1）及其程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂（nivolumab、pembrolizumab等）｡ICIs-MG病情较重，肌无力危象发生率高｡需要更积极治疗，推荐大剂量甲强龙冲击联合IVIG或PE，是否需要停用ICIs需根据肿瘤治疗情况｡
【4】Safa, H., Johnson, D.H., Trinh, V.A. et al. Immune checkpoint inhibitor related myasthenia gravis: single center experience and systematic review of the literature. j. immunotherapy cancer 7, 319 (2019). https://doi.org/10.1186/s40425-019-0774-y
"We also observed that more than one-third of our patients developed MG overlapping with myositis/myocarditis; those patients seemed to have more severe symptoms and worse clinical outcomes than patients with MG alone. Of note, we believe that myositis may have been underdiagnosed in our cohort, as many patients reported in the literature had myalgias and elevated CPK but the concurrent diagnosis of myositis was not discussed. The overlap of these two entities, in addition to myocarditis, has been described in only 0.9% of patients with iMG, and is frequently associated with thymoma, progression to myasthenic crisis, and positive striational antibodies, the latter are believed to be markers of poor prognosis."
参考译文：“研究学者观察到，超过三分之一的患者发生MG与肌炎/心肌炎重叠；这些患者似乎比单独使用MG的患者表现出更严重的症状和更差的临床结果。值得注意的是，研究学者认为肌炎可能被低估了，因为文献中报道的许多患者均有肌痛和CPK升高，但没有讨论肌炎的并发诊断。除心肌炎外，仅有0.9%的iMG患者存在这两种症状的重叠，且常与胸腺瘤、进展为肌无力危象和横纹抗体阳性相关，后者被认为是预后不良的标志物。”
引用自：常婷.中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(01):1-12.
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