背景:

对放疗(RT)的安全使用需要遵守危及器官(Organs at Risk，OaRs)的剂量/体积约束( dose/volume constraints ，DVCs)。然而，现有的建议有时是相互矛盾的，分散在许多不同的文档中。因此，这项工作的目的是在一份单一的文件中，提供文献中关于对可用的外照射放疗（RT）OaRs的DVCs的实际指示（ practical indications）。

放射治疗是一种有效的癌症治疗方法。然而，与其他疗法一样，放疗也有副作用的风险。特别是，RT可对危及器官(OaRs)产生急性(早期)和迟发(晚期)损伤。因此，自RT的早期应用以来，人们对降低辐射诱导毒性的方法越来越感兴趣。特别是从1970年代开始，在文献中逐渐有了关于安全剂量约束的更详细的指示。事实上，在Rubin和Cassare的开创性工作和历史上所谓的Emami的论文之后，基于剂量/体积约束(DVCs)的临床正常组织效应定量分析( the Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic，QUANTEC)指南于2010年发表。后来，随着人们对大分割治疗的兴趣日益浓厚，特别是对立体定向技术的应用，发表了一些关于DVC与这种剂量分割结合使用的建议。此外，特定的DVC指南在特定的临床背景下发布，如霍奇金淋巴瘤、乳腺癌和儿童癌症。最后，在过去几年里，随着立体定向消融RT治疗室性心律失常(STAR)的出现，针对这种治疗的特异性DVCs也被提出。因此，现在有大量的指南或建议来指导RT处方和治疗方案的评价和比较。遗憾的是，这些信息包含在大量有时相互矛盾的出版物中。因此，快速咨询以找到明确和清楚的适应证并不总是容易的。因此，这项工作的目的是在一份单一的文件中提出不同临床背景和剂量分割下DVCs的实际指征。

材料和方法:

一个多学科团队收集了关于OaRs解剖定义的文献信息，关于其定义所需的成像方法，以及一般和特定情况下的DVCs(霍奇金淋巴瘤的治疗性RT，乳腺肿瘤的术后RT，儿童癌症的治疗性RT，室性心律不齐的立体定向消融RT)。以DVC提供的信息是根据证据水平分级的。

为了dose–volume constraints for organs at risk in radiotherapy这个项目(CORSAIR:放射治疗中危及器官的剂量体积约束)，成立了一个多学科工作组，其中包括放射肿瘤学家、医学物理师和放射影像学家。来自其他意大利、美洲、非洲和亚洲中心的同事加入了我们中心(博洛尼亚大学Bologna University)的工作人员组成的第一个原始核心。特别是要求发展中国家的一些同事作出贡献，以便核实在资源不足和中等资源的情况下清楚和正确解释这些建议的可能性。

研究人员于2022年3月使用PubMed，不受时间限制，使用以下关键词的不同组合:“剂量/体积、约束条件、危及器官和放疗（“dose/volume”, “constraints”, “organs at risk”, and “radiotherapy”. ）”，进行了文献检索。只考虑英文论文。此外，还审查了120份出版物的书目清单，以便查明其他有关资料来源。此外，为了方便起见，本集合中只包括基于剂量和体积限值(或百分比)的简单指示的建议。此外，我们参考了国家综合癌症网络(NCCN)指南，在所有病例中，在放疗适应症中，特定OaRs的DCV被显示出来，在淋巴瘤、肺癌和食道、胃和肛门肿瘤的情况下，这一指南也是准确的。全球放射治疗临床试验质量保证协调小组(GHG)轮廓勾画指南被用作OaRs的参考清单和命名系统。此外，从同一篇文献中提取OAR解剖描述和标记，并以表格形式与DVC显示。

解剖描述根据其用于DVC评估的可靠性水平进行分类。分类如下:α: RT轮廓勾画的国际指南或专家共识，β:来自单一机构的验证的RT轮廓的解剖描述，γ:来自专门书籍或论文的解剖或放射描述，δ:用于规划研究的RT轮廓的解剖定义[α: international guidelines or expert consensus in RT contouring, β: validated anatomical description for RT contouring from single institution, γ: anatomical or radiological descriptions from dedicated books or papers, δ: anatomical definition for RT contouring used in planning studies.]。

研究过程中记录的结果由来自不同中心的三位作者独立验证，然后以表格形式汇总。在表中，我们提到了不同的分割方式，特别是常规分馏、适度大分割和超大分割（conventional fractionation, moderate hypofractionation, and ultra-hypofractionation）。然而，应该考虑到，分割的定义是指给肿瘤的每个分割的剂量，这通常不同于OARs的定义。因此，在使用表中所包含的信息，以及关于不同组分影响的放射生物学知识和本主题中的临床经验时，需要特别谨慎。特别地，6个不同的表与不同的RT治疗设置相关。此外，在推荐DVC值的同时，我们还报告了推荐等级(例如:强制、推荐、最佳或可接受)[ the grade of recommendation (for example: mandatory, recommended, optimal, or acceptable) ]是否包含在参考出版物中。此外，如果所选出版物中包含了描述特定桨叶的最佳成像技术，则将其列入表中。此外，为了向用户提供对DVC的批判性评估，我们将建议来源分类如下:(a)国际指南;(B)临床或计划研究的文献综述;(C)来自临床或规划研究结果的数据;(D)前瞻性试验中使用的专家意见或DVC[(A) international guidelines; (B) literature reviews on clinical or planning studies; (C) data from the results of clinical or planning studies; (D) expert opinions or DVCs used in prospective trials] 。

此外，当不同来源给出相同DVC的不同值时，我们只将证据水平最高的数据纳入表中。因此，只有在缺乏A级DVC的情况下，我们才将推荐包含B-D推荐源。

最后，在表中使用文献中常用的缩写:V =受照≧剂量的体积Gy( V = volume receiving a dose ≥ Gy, ), D =%的器官体积受照的剂量（D = dose received by % of the organ volume），D =γ cm3(立方厘米)器官体积的受照剂量（D = dose received by γ cm3 (the cubic centimeters) of the organ volume），DMAX =器官受照的最大剂量（maximum dose received by the organ），DMEAN =器官受照的平均剂量（DMEAN = mean dose received by the organ）。体积和剂量分别用百分比(%)或绝对值(cm3或Gy)表示（Volumes and doses were expressed as percentage (%) or absolute values (cm3 or Gy, respectively).）。

结果:

共审查650余篇论文/文献/网站。搜索结果连同证据级别以表格形式显示。

调查了675篇论文/文件/网站。我们的搜索结果见表1(所有治疗的DVCs)和表2(危及器官的解剖描述)。

讨论：

这项工作的最初目的是在我们的机构内产生实用的指南，因此，为放射肿瘤学家提供一个快速和用户友好的概要，没有(或很少有)歧义。我们随后决定分享这项工作，并让一个多学科和国际的作者团队来写这篇论文。

在起草这些指南时，我们避免为相同的DVC输入(来自不同来源)不同的值[we avoided entering different values (from different sources) for the same DVC.]。出于这个原因，我们确定了选择要包含的数据的标准。因此，我们对先前报道的推荐来源进行评分。

显然，这种选择减少了所提供信息的数量，但我们希望这些表格将被用作文献的索引，以便更容易地找到相关细节。此外，对证据进行分级为读者提供了单个推荐相关性的估计。

显然，对这些推荐的使用不能自动进行，而必须由具有对剂量/体积约束知情和专业应用所需要的细节具有知识和经验的操作人员进行管理（Obviously, the use of these recommendations cannot be automatic but necessarily requires management by operators with knowledge and experience on the details needed for an informed and expert use of dose/volume constraints.）。例如，评估OARs的剂量/体积直方图必须考虑到各种方面，如患者年龄和并存疾病、放疗剂量分布的空间特征、治疗目的以及其他治疗可控制或不能控制的任何症状（the evaluation of dose/volume histograms for OaRs must take into account various aspects, such as patient age and comorbidities, spatial characteristics of the radiotherapy dose distribution, treatment aims, and any symptoms that are manageable or not with other treatments）。

这些用于OARS的DVC集合有明显的局限性。并不是所有可用的信息都包括在内，只是选择了一些。为此，我们使用了定义明确的客观标准，然而，这不可避免地是作者主观和某种武断选择的结果。因此，我们知道，不同的标准会导致提出不同于这里提出的建议。此外，许多DVC来自出版物，如QUANTEC指南，基于临床研究的结果，其中RT主要使用3D技术。然而，众所周知，不同的和新的技术可能需要不同的和新的DVC。例如，在Allen等人的经验中，在满足DVC V20 Gy的情况下，13例接受调强放疗的胸膜间皮瘤患者中有6例死于辐射引起的肺炎。从他们的数据分析中，作者得出结论，在调强RT胸部照射的背景下，除了发表时建立的DVCs外，还必须评估V5 Gy参数。因此，在对旧DVC使用新的RT技术时需要非常谨慎。此外，我们的书目研究只包括论文，因此排除了其他可能有用的来源，如Rancati 和Fiorino在2019年出版的教科书，该书提供了QUANTEC计划的深入更新。此外，有意排除了其他可能有用的文献来源，如与HyTEC计划有关的文献来源(每次分割的Hygh剂量，临床中的大分割治疗效果)[Hygh dose per fraction, hypofractionated treatment effects in the clinic]。事实上，我们的选择是提供最实际的适应证，因此，只包括基于剂量和体积限值或百分比的建议。

此外，指南和其他来源的建议都可能基于以前的出版物，很难，有时不可能验证这些参考文献是完全正确的，首先，在临床参考文献设置中提供精确的指征。

同样，Ferini等人有效地总结了大量不断变化的直肠剂量学问题，包括如何考虑这样的OAR(平行vs串行)的矛盾观点，因此，矛盾的DVC。在这种情况下，还需要了解一些医疗干预是否可以提高直肠对高辐射暴露的耐受性。

此外，引入新的算法来计算剂量分布也可能导致意外的OAR过量。另一方面，新技术可以提高一些组织的耐受性。例如，表1报告了大脑的Dmax值为72 Gy。相反，基于调强RT或调强拉弧疗法的一些研究表明，大脑对高达80 Gy剂量的耐受性。此外，许多迹象的证据水平相当低，只能简单地视为专家意见。”例如，在补充表S3中列出的所有关于乳腺癌的建议都有最低的证据水平(D)。更笼统地说，我们提出的建议来源的分类还有进一步的局限性。事实上，我们武断地将指南中的建议视为证据水平最高的建议，认为这是最好的选择，即使是妥协。然而，众所周知，同样的指南可以基于我们分类为较低水平的证据水平，指南的建议并不一定是根据文献的最新数据更新的（ we arbitrarily considered recommendations from guidelines as those with the highest level of evidence, considering this, even if a compromise, the best possible choice. However, as is well known, the same guidelines can be based on levels of evidence that we classify as of lower level and it is not certain that the recommendations of the guidelines are updated based on the latest data from the literature.）。

最后，制作“实用”指南的实际选择进一步限制了所呈现的信息。例如，只有RT中1、3、5和8次分割的DVC被任意选择用于超大分割治疗（the “practical” choice of producing “synoptic” guidelines further limited the presented information. For example, only the DVCs for RT delivered in one, three, five, and eight fractions were arbitrarily selected for ultra-hypofractionated treatments.）。

此外，结合不同辐射剂量大小的RT计划没有DVC指征，例如在更广泛的等分割照射后对有限肿瘤部位的立体定向推量（boost）或在均匀提供的大分割姑息治疗前给予大空间分割剂量的情况下（no DVC indication is made for RT schedules combining different radiation dose sizes, as in the cases of a stereotactic boost to a limited tumor site after a more extended normofractionated irradiation [96,97] or of a large spatially fractionated dose administration before a homogeneously delivered hypofractionated palliative course）。

结论:

基于收集到的在不同背景下的DVCs指南，提供一个工作工具，以帮助RT部门的日常临床实践。这可能是作出进一步优化的第一步。

总之，我们在一份文件中总结了关于主要OARs的定义、建议的最佳识别成像模式和所选DVCs的信息。作者希望为RT的临床实践提供一个简明而有用的指南。