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最早提出的MDD生物学机制之一是缺乏单胺水平，即5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺。单胺氧化酶抑制剂和三环抗抑郁药可以通过增强5-HT和去甲肾上腺素活性来改善抑郁症状，支持这种“抑郁的单胺理论”。但局限性在于，抗抑郁治疗的临床效果通常需要数周才能观察到，但抗抑郁药却几乎能在瞬时增加单胺类的水平。因此，评估与MDD相关的其他途径和神经递质可以为MDD的发病机理提供新的见解。

北京时间2022年9月14日，美国休斯顿德克萨斯大学健康科学中心Gabriel R. Fries和德国马克斯•普朗克精神病学研究所Theo Rein在Molecular Psychiatry发表题为“Molecular pathways of major depressive disorder converge on the synapse”的综述，该综述表明在MDD中多信号通路和系统如何相互作用，并将每个通路或分子系统与神经突触传递联系起来，以提供一个更全面的MDD神经生物学观点。

首先，MDD患者特定脑区的谷氨酸水平降低，这可能与情绪刺激反应减少有关。因此，新开发的抗抑郁药物通过处理谷氨酸AMPA受体或代谢型谷氨酸受体，目的在于逆转谷氨酸和GABA缺陷。其中单胺类物质-阿片受体通过异二聚作用与5-HT和多巴胺受体在功能上相互作用，MDD的阿片类失调假说为开发阿片类调节药物作为新型抗抑郁药物引起了强烈而有希望的努力。

图1  意识/抑郁分子基础的简化模型

其次，“抑郁症的神经营养假说”认为，神经营养支持的受损是MDD相关突触和脑相关改变的关键机制。许多MDD症状与慢性应激有关，许多研究记录了应激暴露后神经元结构和功能的结构变化。糖皮质激素的信号转导与大多数与抑郁症相关的通路交织在一起。

然后，压力暴露，尤其是在生命早期，可以说是研究得最好和公认的MDD风险因素。许多MDD症状与慢性应激有关，许多研究记录了应激暴露后神经元结构和功能的结构变化。HPA轴是协调机体应激反应的关键。应激和长期接触糖皮质激素对功能和结构连接性产生直接影响，导致显著的突触重塑。糖皮质激素的信号转导与大多数与抑郁症相关的通路交织在一起。

此外，免疫细胞通过识别细胞损伤和协助组织修复，维持体内平衡并介导炎症。然而，持续的免疫反应，可能会导致抑郁症。事实上，炎症反应加剧与MDD有关，称“MDD细胞因子理论”。

同时，“抑郁症的线粒体理论”得到了大量发现的支持，这些发现将抑郁症状和MDD与罕见的线粒体疾病联系起来，改变了线粒体结构和功能，包括ATP生成减少，并破坏了线粒体动力学。线粒体以多种方式支持神经传递，线粒体的关键作用与许多抑郁相关的途径相互依赖，并且与糖皮质激素具有双相效应。此外，功能失调的线粒体增加促炎细胞因子的产生。

图2  决定心理健康的多种分子途径和生理系统

最后，营养素与宿主的新陈代谢和肠道微生物相结合，产生丰富的化学物质，也可能在不同程度上影响生理过程。色氨酸是最早与抑郁症相关的营养物质之一，而犬尿酸途径是色氨酸的代谢产物。色氨酸转化为神经递质5-HT与突触功能和抑郁有明显联系。犬尿酸是外周和中枢乙酰胆碱α-7受体的有效拮抗剂，与细胞因子产生、炎症和免疫反应有关，被认为是抑郁症治疗的潜在药物靶点。

上述讨论的分子途径和理论是显著相互关联的。随着疾病的发展，MDD可能通过多种途径开始，并涉及更多机制。本综述讨论的与突触事件相关的分子途径已被证实或存在潜在联系，并进一步指出这些途径之间的多种相互关系，讨论了MDD分子基础的综合模型和对未来研究的建议，以提高对疾病和治疗选择的理解。