【中国声音】高级别创伤性蛛网膜下腔出血是中重型颅脑损伤患者发生ARF的独立危险因素

近期，空军军医大学附属唐都医院神经外科ICU研究团队在医学综合期刊《Journal of Clinical Medicine》发表了题为《Association between Traumatic Subarachnoid Hemorrhage and Acute Respiratory Failure in Moderate-to-Severe Traumatic Brain Injury Patients》的研究论文。本研究针对于中重型颅脑损伤患者是否出现急性呼吸衰竭（ARF）进行倾向性匹配和调整混杂，证实了高级别创伤性蛛网膜下腔出血是中重型颅脑损伤患者发生ARF的独立危险因素。

[Li M, Wang R, Fang QX, He YX, Shi YW, Ge SN, Ma RN, Qu Y. Association between Traumatic Subarachnoid Hemorrhage and Acute Respiratory Failure in Moderate-to-Severe Traumatic Brain Injury Patients. J Clin Med. 2022 Jul 10;11(14):3995. doi: 10.3390/jcm11143995.] PMID: 35887760

急性呼吸衰竭（ARF）是中重度颅脑损伤（M-STBI）患者的早期并发症之一，与颅脑损伤的严重程度显著相关。由于创伤的大脑更容易受到缺氧因素的影响，因此ARF的发生对于TBI的不良预后起到关键作用。M-STBI患者发生ARF的危险因素有误吸、肺实变、肺水肿等肺部不良事件。除此以外，脑-肺相互作用在M-STBI患者的ARF发生中也起着重要作用。然而，预测ARF发生的脑损伤标记物目前并没有被充分发掘。本研究组将创伤性蛛网膜下腔出血（tSAH），这一在M-STBI中普遍存在（发生率33-60%）的神经影像特征，作为研究对象。

探究其在中重度颅脑损伤人群中与ARF的关联性。我们的研究假说是高Fisher分级的tSAH与ARF的发生风险之间存在正相关性，tSAH也许就是脑-肺交互性损伤中重要的介导环节。

病例收集流程及入组、排除标准

纳入标准为有明确的急性脑外伤史，格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分为3-12。以下为排除标准：(1)年龄<18岁或年龄>80；(2)继发于中风、颅内出血、癫痫或其他原发性脑疾病；(3)入院前有脑手术史的患者；(4)胸部创伤性脑外伤；(5)妊娠。

图1

研究变量与研究终点

回顾性收集2013年11月至2019年4月，TBI患者的病历，根据非增强CT （硬膜外出血、硬膜下出血、脑挫伤、脑室出血、中线移位和基底池压迫程度）调查人口学、症状和神经影像学特征。主要研究终点为入院后48小时内的ARF，定义为呼吸窘迫至少5min，PaO₂<60mmHg，PaCO₂>45或<35mmHg，呼吸频率>30次/分钟。

暴露和协变量

tSAH的Fisher分级是队列的暴露因素。tSAH分级基于Fisher评分。低级别tSAH为Fisher评分≤2，高级别为Fisher评分≥3。其他协变量包括年龄、性别、入院GCS、全身多发伤、疾病史（高血压、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、中风）、TBI的神经影像学特征、医疗管理参数（ARF前静脉输注>3000mL、ARF前接受全身麻醉）和肺部不良事件（误吸、气管插管、肺实变）。神经影像学特征由两名高年资的神经外科医生独立评估，他们对主要研究终点保持单盲。

统计学分析

我们采用以下步骤进行统计学分析：(1)比较高、低分级tSAH组的患者的基线数据；(2)使用1:1，卡钳值0.01，进行倾向评分匹配，而后进行单因素分析；(3)进行敏感性分析，通过多因素Logistic回归，以及分层分析，倾向性匹配加权分析（PSM），逆概率加权分析（IPW）验证分析结果的稳健性。

结果

基线特征

与低Fisher分级tSAH患者相比，高Fisher分级患者发生全身多发伤（p=0.014）、硬膜下出血（p<0.001）、脑挫伤（p<0.001）、中线移位（MLS）（p<0.001），环池受压（p<0.001），创伤性脑室出血（tIVH）（p<0.001），每天液体入量大于3000mL（p=0.002）均显著高比例（表1）。

主要结果

低级别tSAH组和高级别组ARF的发生率分别为29.5%、46.3%（表2）。低级组和高fisher级组的倾向评分匹配的ARF率分别为31.9%和42.8%。在整个队列中，暴露于高Fisher分级tSAH与ARF的发生显著相关，未调整的OR为2.06（p<0.001，表2）。

倾向性匹配评分

在332例匹配的患者中，124例（37.3%）患者发生ARF。在匹配的队列中，入院时暴露与高分级tSAH的患者发生ARF的风险显著增加，OR为1.59（95% CI [1.02~2.49]，p=0.042，表2）。IPW分析也显示出相同的结果，OR 1.48（95%CI，1.05-2.06，p<0.023，表2）。

敏感性分析

在全队列中，多元Logistic回归分析表明，在调整了年龄、性别、GCS、吸烟史、疾病史、多发伤、神经影像学特征和肺部危险因素后，高分级tSAH与ARF风险增加相关（表2）。虽然亚组分析是根据年龄、性别、GCS和多发伤等混杂因素进行的（图2），但我们在亚组中未观察到任何显著的交互作用（交互作用p值>0.05）（图2）。

图2.根据基线特征，高分级tSAH与ARF之间的相关性。各分层调整了年龄、性别、GCS、多发伤、疾病史（高血压、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、中风）、神经影像特征（硬膜外出血、硬膜下出血、硬膜下出血、脑挫伤、脑室出血、中线移位、基底池压迫程度）、医疗管理（ARF前静脉输液>3000mL）、肺不良事件（误吸、气管插管、肺实变）。IPTW：逆概率加权；PSM：倾向性匹配评分。

讨论

本研究的目的是探讨在M-STBI人群中，严重创伤性SAH与入院后48小时内ARF的发生之间的关系。与低Fisher分级相比，高Fisher分级的创伤性SAH与ARF风险的增加独立相关。这一结果提示，神经创伤医生需要注意对于高级别tSAH患者需要优先强化气道管理。这将有助于我们有效地分配ICU资源，并通过监测高风险的TBI患者来降低ARF其对预后的不良影响。

目前已有多项临床研究涉及M-STBI术后ARF的危险因素。Fred Rincon等人的回顾性队列研究。涉及987,305例创伤性脑损伤患者研究发现，人口统计学、共患病和医院并发症与ARF之间存在正相关关系。然而，该研究并没有证明创伤性SAH和ARF之间的联系。另一项研究包括485例轻度创伤性脑损伤患者的创伤性SAH，发现孤立性SAH与进一步的神经外科问题和临床恶化无关，但该研究并未纳入中重度颅脑损伤患者。布拉顿等人基于创伤性昏迷数据库对于单纯性M-STBI患者进行ARF研究，发现严重颅脑创伤患者发生ARF的风险增加了10倍（GCS≤8），但该研究并未研究创伤性SAH和ARF之间的关联性。本研究组的研究填补了这一空白。

在M-STBI患者中，严重创伤性SAH（Fisher3-4级）与ARF之间的发病机制尚不清楚。我们推测可能有三种潜在的机制。第一个假设是，在入院非增强头颅CT上显示出的严重创伤性SAH是弥漫性脑损伤的间接征象，损伤的弥漫性可能涉及到呼吸中枢，从而引起ARF。在轻度颅脑损伤人群中，Minoru发现基底蛛网膜下腔池的大量创伤性SAH不一定与脑干实质损伤有关，而是与严重的脑干功能障碍有关。然而，该研究仅纳入了20例轻度创伤性脑损伤患者，该结论未被稳健的统计模型验证。在我们的M-STBI队列中，严重创伤性SAH与ARF的相关性，经稳健的模型验证，并与TBI后不良预后相关。因此，严重的创伤性SAH可被视为严重的原发性脑损伤的早期标志。第二种机制可能是由儿茶酚胺风暴引起的。儿茶酚胺风暴是指血清中儿茶酚胺肾上腺素和去甲肾上腺素水平突然急剧升高，导致外周血管收缩，最终导致神经源性肺水肿，从而导致ARF。下丘脑-脑垂体轴在神经源性肺水肿中发挥了重要作用。第三种机制可能是由于一些特殊的分子，如M-STBI诱导的细胞外囊泡被释放到血性脑脊液中，然后进入大循环，引起肺损伤。这一假设值得进一步研究。

我们的研究有以下几个优势。首先，我们提供了明确的流行病学证据，表明严重创伤性SAH与ARF的发生存在显著相关性。此外，除了常见的混杂因素（年龄、性别、吸烟和共患病）外，我们分析了可能对ARF的发展有影响的神经系统的众多协变量，如入院时GCS、中线移位、基底池压缩或消失、颅内占位和肺部不良事件（误吸、大量输液、气管插管和心血管疾病）。第三，进行倾向评分匹配和敏感性分析，以确定分析结果是否稳健。

本研究也有一些局限性。首先，由于回顾性研究设计的性质，我们不能推断出SAH的高Fisher分级和ARF之间的因果关系。其次，本研究仅关注入院后48h内的ARF，未来可能需要进一步分析其动态呼吸功能障碍。最后，尽管多元回归模型包含了一组附加因素的广泛协变量，但一些未测量的或潜在的混杂因素/协变量也可能在一定程度上发挥了作用。

结论

我们的研究结果表明，在中重度颅脑损伤患者中，高Fisher分级的tSAH是患者发生ARF的独立危险因素。

第一作者简介

李敏副主任医师

空军军医大学附属唐都医院

空军军医大学附属唐都医院神经外科ICU副主任医师，副教授，硕士研究生导师，临床工作专业方向为“急性脑损伤患者脑与器官功能保护”，先后获得中华医学会重症医学职业资质证书（5C证书），北京协和医院重症医学资质证书（BASIC证书）。李敏副教授瞄准于“急性脑损伤患者多器官功能衰竭”先后获批5项“脑与器官功能保护”临床新技术新业务。以第一负责人，先后主持国家自然科学基金，陕西省重点研发基金，唐都医院创新发展基金等研究项目，阐明了脑损伤与肺损伤交互作用的危险因素，研发了脑-肺交互性损伤人工智能预警系统，对于急性脑损伤的脑与器官功能保护提出了早期预防的新策略。先后发表急危重症相关SCI论文17篇，其中以第一、共同第一或通讯作者6篇，最高影响因子5.1，发表国内核心期刊6篇，获批发明专利1项，副主编参编危重病救治专著2部。2021年主讲的《颅底骨折》荣获全国职业院校教学能力大赛二等奖（国家级），主讲的《脑损伤与全身器官交互性作用》云课堂在脑医汇APP全国公开发布，目前网络收看点击量已达1500余人次。

先后获得中华医学会重症医学分会青年科学家奖，陕西省自然科学优秀论文二等奖，陕西省一流线下课程，中国继续医学教育学会“年度百佳论文”奖。目前担任核心期刊《创伤与急危重病医学》杂志编委，SCI期刊《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》（IF=6.8）客座责任编辑，《Frontiers in Physiology》（IF=4.755）期刊审稿人。担任中华医学会神经外科分会重症管理协作组常务委员，中国研究型医院学会神经重症学组委员，解放军重症医学专业委员会青年委员。

通讯作者简介

屈延教授

空军军医大学附属唐都医院

空军军医大学唐都医院神经外科主任

国务院政府特殊津贴

国家“万人计划” 领军人才

教育部“长江学者奖励计划”特聘教授

中国科协“求是”杰出青年奖

科技部“中青年科技创新领军人才”

中国医师协会神经外科医师分会副会长

国家创伤中心颅脑创伤委员会副主委

中华医学会神经外科分会青年委员会副主委

陕西省医学会神经外科分会候任主委

点击二维码前往

空军军医大学唐都医院神经外科主页

查看精彩内容

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。

投稿邮箱：NAOYIHUI@163.com

未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。