表现为小脑脑膜脑炎的隐球菌颅内感染一例（邵逸夫医院神经外科病例系列四）---浙二神外周刊（第374期）

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前言

邵逸夫医院神经外科自开科以来，在医院的整体规划和引领下，经30年励精图治，实现了高起点、大跨越的快速发展。科室以“微创精准”为主导，以建设技术先进、专业齐全的微创精准神经外科为发展目标，将微创技术和精准理念全面应用于神经外科各个领域。科室现已建成专业化、年轻化的人才梯队：包括主任医师6人，副主任医师5人，主治医师9人，住院医师8人。其中具备博士学位者6人。另外配备专业护理人员45人，技术人员1人。科室还装配了多项先进的硬件设备如高清晰度显微镜、神经导航系统、立体定向仪、双C 3D数字减影血管造影仪（DSA）、神经内镜、颅内压监护仪等。目前我们在邵逸夫医院所有院区均开设了神经外科门诊及病区。并进一步设立了多个亚专科方向和技术中心，主要包括：脑脊液循环障碍疾病外科、功能神经外科、颅底神经外科、内镜神经外科、胶质瘤诊治中心、脑血管病与神经介入中心、脊柱脊髓及周围神经疾病中心、颅脑外伤及先天畸形诊治中心。在此基础上，我院神经外科现已达到年门诊量20000余人次；年手术量超3000台，其中神经介入治疗性手术约300台。在全面开展颅脑脊髓损伤、肿瘤、脑血管病等神经外科常见病、多发病诊疗工作的基础之上，我们在脑积水的综合诊治、神经内镜微创手术、帕金森病的DBS治疗、脑胶质瘤的综合诊治等方面形成了自己的特色和优势。此外，科室累计在国内外高水平杂志上发表学术论文百余篇，获得国家级、省部级等各级各类研究课题数十项，学术水平在省内外具有一定的影响力。从371期开始我们系列介绍邵逸夫医院神经外科病例，与同道共享。请大家批评指正。

病史简介

患者男，72岁。无明显诱因头晕4月，伴双侧额颞部阵发性头痛，有时伴视物旋转，每天发作3-4次。当时未引起重视，未到医院诊治。入院3月前有一次骑自行车摔倒在地，继之出现行走不稳，眩晕呕吐，且症状持续，休息后无好转。遂去当地医院诊治。经颅脑MR+DWI检查，诊断为“两侧小脑新近脑梗死”和“颅内大血管动脉粥样硬化”。予阿托伐他汀、阿司匹林、甘油果糖、丁苯酞等治疗。症状无明显改善。

患者被转到杭州某三甲医院继续诊治，行颅脑MR增强检查提示“小脑半球及蚓部肿胀伴软脑膜强化（见图1a），考虑：淋巴瘤？癌性脑膜炎？感染性脑膜炎？”。完善腰穿检查提示压力150mmH₂O，脑脊液白细胞62*10^6/L，淋巴细胞73%，脑脊液葡萄糖2.58mmol/L，涂片、染色、培养、细胞学检查等阴性。予甘露醇降颅压等处理。但症状仍进行性加重转来我院。

诊治经过

入院查体：神志清，精神软，定向力可；不能行走，颈抵抗阳性；双眼瞳孔直径5mm，对光反应迟钝，眼球运动正常，未及眼震；四肢肌力5级，肌张力正常；双侧指鼻试验阳性，双侧浅感觉对称，双侧腱反射++，双侧巴氏征阴性。入院后完善颅脑CT：双侧小脑半球肿胀，第四脑室受压变小，幕上脑室扩张，提示梗阻性脑积水伴侧脑室旁间质性脑水肿（见图1b）。入院诊断：梗阻性脑积水，小脑共济失调，癌性脑膜炎？感染性脑膜炎？高血压，肺栓塞，肌间静脉血栓。

治疗上先予侧脑室外引流术，减轻颅内压，同时留取脑脊液常规检查，结果：脑脊液清凉透明，白细胞0个，糖、氯化物、蛋白阴性；革兰氏染色、墨汁、抗酸染色阴性；脑脊液结核抗体阴性；二代测序（“Next-generation” sequencing technology，NGS）提示头葡萄球菌；QT-SPOT阴性。鉴于以上检查结果并不能得出明确诊断，且患者症状并未因侧脑室外引流而好转，我们于术后2天行后颅窝开颅探查术。术中发现硬脑膜与软脑膜粘连明显，软脑膜明显硬化伴黄变。术中冰冻“脑膜：小片脑膜组织；小脑病变：多量巨细胞”。切取部分病灶送检常规病理+NGS。术后脑组织NGS提示新生隐球菌感染（均一化序列为28697）。病理检查结果小脑组织纤维组织增生，伴急慢性炎细胞浸润及多量多核巨细胞聚集，多灶脓肿形成，考虑隐球菌感染。PAS(+)，PASM(+)。

基于上述结果，经感染科会诊，我们予两性霉素B针联合氟胞嘧啶片抗真菌，利奈唑胺抗感染治疗。经过2个多月的抗感染治疗，患者的症状好转后出院。出院时除有时有轻度的头痛和头晕之外，无神经系统功能缺损。3个月后复查颅脑图。

图1. CT和MR检查结果。A：入院时矢状位颅脑MR增强影像；B：入院时的轴位颅脑CT的影像；C：抗真菌治疗3个月时的矢状位颅脑MR增强影像。

讨论

CNS隐球菌脑炎或脑膜炎具有较高的死亡率和致残率^[1-3]。据一项研究表明^[4]，在所有患者中，90天死亡率为21%，76%（42/55）可归因于隐球菌病。在一年的随访中，在71例有可用数据的死亡病例中，68%（48/71）可归因于隐球菌病。45%的中枢神经系统受累患者出现长期的神经功能缺失。

另一方面，由于它的发病率较低，临床医生很难早期诊断。而延迟诊断，可能是与该疾病的高死亡率和致残率相关^[5]。本例患者在被确诊为隐球菌脑炎之前，也被诊断为其他疾病。多数的CNS隐球菌病表现为典型的颅内压增高的症状，如头痛、意识状态改变和视力改变^[4,6]。而本例患者的特殊之处在于，患者脑炎较局限于小脑，临床症状也与小脑病变有关，如眩晕、呕吐、走路不稳、共济失调等。

在世界范围内，CNS隐球菌病通常与艾滋病毒感染有关。但在较高的收入国家，它越来越多地在没有艾滋病毒/艾滋病的患者中被检出。特别危险的患者群体包括实体器官移植受体患者、风湿性疾病患者和接受免疫抑制治疗的患者。值得注意的是，该疾病也会发生在机体免疫功能正常的人群^[1,4,5]。本例患者非免疫缺陷病毒感染患者，未接受任何抑制免疫功能的药物治疗，免疫功能正常。

典型的中枢神经系统隐球菌感染的MR扫描表现为，T1WI等或低信号，T2WI 高信号，DWI及FLAIR多呈高信号，大多可伴有不同程度的强化，表现为部分脑沟、脑膜强化和增厚。也有表现为静脉窦血栓^[3]、局灶性脑炎的报道，增强后主要表现为结节状及环形强化^[7]。病人经抗真菌（两性霉素B、5-氟胞嘧啶）及降颅压等治疗后（>60d）临床症状逐渐缓解后，复查MRI提示异常信号的区域逐步缩小、吸收、好转。本例患者的MR增强扫描表现为明显沿小脑脑沟软脑膜的强化，且在有效的抗真菌治疗后逐渐消退。

有研究表明，隐球菌感染后的脑膜强化与患者的患者个体的免疫功能有关^[7]。免疫功能正常的人脑膜强化较明显。此病例无明显的免疫功能受损，所以在MR增强图片上的强化明显，且在病情好转后逐渐消退。

分子诊断可以区分新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）和加特隐球菌（Cryptococcus gattii）。但很少需要进行鉴别诊断。只在普通检测方法检测不出病原体，或仅在组织切片中可见，则可以使用分子检测方法^[8]。基因测序是直接获得核酸序列信息的唯一技术手段，是分子诊断技术的一项重要分支。本病例在腰穿脑脊液培养中也曾进行NGS检测，但未能检测出正确的病原体，只在小脑组织标本（开颅手术获取的标本）中才检测出新生隐球菌。

新生隐球菌和加蒂隐球菌感染的临床特征的大多数差异可能由宿主人群的差异来解释。本病例中检测出的新生隐球菌是一种非发酵需氧菌，广泛存在于全世界土壤中，经常在被鸟类排泄物污染的土壤中发现，特别是鸽子污染的土壤，通过吸入雾状有感染性的颗粒而获得，可引起脑膜炎、肺隐球菌病和皮肤疾病等。回顾此病例发现，此病例为离退休人员，有种花种草和林间劳作的爱好，这可能是此新生隐球菌的来源路径之一。

参考文献

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（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经外科郭洪彬副主任医师整理，马力主任医师和王义荣主任医师审校，张建民主任终审）

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