「领域快报」是AiBrain筹备的特别栏目，是由海内外知名高校的一线青年科研工作者(博士后、PI）精选的领域科研动态，旨在为学科融合、交叉合作提供平台和机遇。
撰稿 | Kelin 浙江大学
排版 | AiBrain 编辑团队
「领域快报」
神经炎症及免疫
Cell
SYK在神经退行性疾病中协调神经保护小胶质反应
Cell (IF:66.84)
神经退行性疾病如阿尔茨海默症或脱髓鞘疾病，一般被认为是由中枢神经系统中的的淀粉样蛋白 (Ab)或髓磷脂碎片等神经毒性物质积累所引起。这些神经毒性物质造成神经元损伤，最终会导致各种形式的神经功能障碍，包括认知能力下降、运动异常、精神障碍和抑制能力丧失。
而小胶质细胞是脑中具有吞噬能力的免疫细胞，对于神经毒性物质的清除具有重要作用。同时大量GWAS（人类全基因组关联研究）发现小胶质细胞上一系列受体突变与神经退行性疾病发病密切相关。
目前发现一系列受体如TREM2、CD33及CD22均与神经退行性疾病发生发展相关，但这些不同受体的共同下游信号分子及机制仍不清楚。作者发现脾酪氨酸激酶(SYK)是TREM2、CD33、CD22等受体下游共同的关键激酶，通过对小胶质细胞中SYK进行敲除，显著影响小胶质细胞在AD和脱髓鞘疾病中向DAM（disease-associated microglia，疾病相关小胶质细胞）的转变，同时增强小胶质细胞对于Aβ及髓鞘碎片的吞噬。
这一研究加深了我们对先天免疫信号影响小胶质细胞功能的理解，同时这一分子靶点也是神经退行性疾病的治疗的潜在分子靶点。
文章链接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01249-1
关键词
Alzheimer’s disease，microglia，SYK，phagocytosis，amyloid beta，neurodegenerative disease，multiple sclerosis，experimental autoimmune encephalomyelitis，neuroimmunology，disease-associated microglia
Nature Neuroscience
测绘小胶质形态的工具，形态组学，揭示了大脑区域和性别依赖的表现型
Nature Neuroscience (IF: 28.771)
小胶质细胞作为脑中免疫细胞，其重要功能是对环境进行监测以维持环境稳态，近年来越来越多研究报道小胶质细胞形态可以响应于神经元活动的变化，诸多研究关注小胶质细胞的形态变化，但其具有脑区异质性，目前尚没有研究建立高通量，小偏差的方法来评估小胶质细胞形态。
目前对小胶质细胞形态的分析多是进行3D重构后再有选择性选取部分指标来进行评估，如process长度、分支数量或终端数量，然后对这些指标进行统计比较来描述其形态；这种方法的缺点是只能选择固定的部分特征，这容易产生生物学偏差：太少的特征选择不足以代表表型差异，而过多的特征选择又会导致过度拟合和引入噪声。
同时小胶质细胞在脑中是动态运动的，静态下追踪的小胶质细胞形态，具有相当大的内在变异性，以及极端表型的选择偏向。
本文开发了MorphOMICs流程以克服基于特征选择的分析和生物数据变异性的主要局限性。MorphOMICs将TMD（拓扑形态描述）与自展、降维和数据可视化技术相结合，实现了对基础状态下小胶质细胞表型的最小偏倚识别。
当应用这一分析时，作者发现成人小胶质细胞的形态在不同的脑区和性别之间存在差异，这种小胶质细胞的性别差异随着出生后的发育逐渐减少。
相比之下，性别特异性表型在神经退行性疾病进展期间发生分化，女性的情境依赖性反应与男性不同。通过对发育和退化的轨迹进行比对，作者为每个脑区描绘一个形态谱，这将成为新状态下小胶质细胞形态的参考图谱。
此外作者发现反复暴露于氯胺酮-甲苯噻嗪-乙酰丙嗪(KXA)这一混合麻醉剂后小胶质细胞的形态学适应性变化，且形态无法恢复到对照正常状态。作者这一工具的使用揭示一系列小胶质细胞表型，并克服surveillance小胶质细胞或active小胶质细胞的经典二分观点。
这一形态学工具为小胶质细胞状态的多模态定义开辟了新途径。
文章链接
https://www.nature.com/articles/s41593-022-01167-6.pdf
关键词
microglia morphology, MorphOMICs
Brain, Behavior, and Immunity
小胶质内稳态破坏调节成年雌性小鼠的非快速眼动、睡眠持续时间和神经元活动
Brain, Behavior, and Immunity （IF: 19.227）
睡眠是一种跨物种高度保守的生理状态，睡眠对保持身心健康至关重要，但其确切功能尚不清楚，睡眠可能与大脑能量存储的补充、代谢废物的清除、神经元DNA损伤的修复、弱突触的缩小以及学习和记忆巩固过程中建立的神经元连接的加强有关。
睡眠除了受自身节律基因的调节，还受一系列神经递质和细胞因子的调节。近年来多项研究发现，脑中小胶质细胞的形态随着睡眠状态变化发生相应改变，同时最近研究证明小胶质细胞可以调节关灯dark阶段稳定的清醒状态主要通过神经酰胺信号调节丘脑前网状核(TRN)的神经元活动。
此外有研究发现小胶质细胞depletion可以影响小鼠的睡眠，主要表现为关灯时睡眠增多，清醒减少，而这一现象是受小胶质细胞中fractalkine信号通路所影响，但这些研究多在雄鼠中发现。但睡眠障碍疾病也存在性别差异，女性有更高的睡眠障碍患病率，如昼夜节律睡眠障碍和失眠，并且更受其它共病的影响。
本文作者通过使用PLX3397和PLX5622两种药物来分别清除雌鼠脑中的小胶质细胞，结合脑电记录发现，小胶质细胞depletion后雌鼠NREM睡眠更多，但小胶质细胞再生后睡眠恢复正常。
此外作者通过膜片钳记录了初级运动皮层锥体神经元的自发活动，显示在关灯时期初级运动皮层锥体神经元的兴奋性突触传递增加。研究主要揭示了雌鼠中小胶质细胞缺失对睡眠的影响，进一步证明小胶质细胞在睡眠中对神经元兴奋性调节进而影响睡眠的关键作用。
文章链接
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0889-1591(22)00398-1
关键词
Microglia, Sleep, EEG, Microglia depletion, CSF1R, NREM, Synaptic plasticity
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