中国后循环取栓—BAOCHE研究详解 - 脑医汇 - 神外资讯

热讯报道

2022年10月13日，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》在线发表了由首都医科大学宣武医院吉训明教授牵头发起的“中国急性基底动脉闭塞血管内治疗临床试验（Basilar Artery Occlusion Chinese Endovascular Trial，BAOCHE）”研究结果。

研究结果显示

BAOCHE研究联合中国29家医院同期开展，历时7年，对比了机械取栓联合标准药物治疗（取栓组）和标准药物治疗（对照组）对发病6-24小时的急性基底动脉闭塞患者预后的影响。研究结果显示，对于发病在6-24小时之间的急性基底动脉闭塞卒中患者，尽管取栓组有更高比例的症状性颅内出血发生率以及操作相关并发症发生率，但取栓组患者90天获良好功能预后（定义为mRS 0-3分）的比例仍显著高于对照组。BAOCHE研究在国际上为后循环大血管闭塞的血管内治疗提供了高级别循证医学证据。

背景

对于发病时间在24小时内的前循环大血管闭塞性卒中，已有充分证据支持血管内取栓治疗的安全性和有效性。相比于前循环大血管闭塞，急性基底动脉闭塞卒中患者单纯接受药物治疗的死亡率和致残率更高，但取栓治疗对急性基底动脉闭塞的有效性和安全性却始终缺乏高级别的循证医学证据支持。因此，来自中国的多中心、随机对照临床研究—BAOCHE研究备受关注，业界期待该研究能够为后循环取栓的临床应用乃至国际指南的制定提供高质量证据。

方法

BAOCHE研究是一项前瞻性、多中心、开放标签、应用盲法进行终点评估的随机对照临床研究，旨在评估发病6-24小时内的基底动脉闭塞卒中患者接受血管内机械取栓治疗的有效性及安全性。

先于BAOCHE研究发起的BASICS及BEST研究分别选择了6小时和8小时的时间窗。为与上述研究进行互补，BAOCHE研究选定了发病6-24小时的时间窗，并在患者的入排标准、影像学评估以及血管内治疗方案等方面做出调整。

BAOCHE研究主要的入选和排除标准：

年龄18-80岁；
CTA/MRA/DSA证实基底动脉或者双侧椎动脉颅内段闭塞；
有后循环急性缺血性卒中症状，发病时间（距最后正常时间）6-24小时内（孤立性眩晕不被认为是发病的症状）；
基线NIHSS评分≥10分（入组61例患者后，为加速入组改为≥6分）；
本次卒中发病前的mRS为0或1分；
排除后循环供血区在基线影像学检查中已显示大面积梗死的患者（定义为后循环ASPECTS＜6分。后循环ASPECTS评分范围为0-10分，评分越低表示后循环供血区梗死范围越大）或已显示有脑干大面积梗死的患者（定义为桥脑中脑指数≥3分。桥脑中脑指数评分范围为0-8分，评分越高表示桥脑及中脑梗死面积越大）；排除颅内出血以及小脑大面积梗死伴显著占位效应的患者。

应用最小化随机法将入组患者按1:1比例分配到机械取栓联合标准药物治疗组（取栓组）或标准药物治疗组（对照组），并根据患者年龄(≤70岁或>70岁)、基线NIHSS评分(6-20或>20)及治疗时间窗(6-12小时或>12-24小时)进行分层随机。随机分组在基线影像学检查后的60分钟内进行。取栓组患者在90分钟内完成股动脉穿刺，后续接受Solitaire取栓治疗。全体患者将根据最新的中国卒中治疗指南给予标准药物治疗。

考虑到mRS评分5分的患者（严重残疾、卧床不起，需要持续护理）生存质量极低，BAOCHE研究最初将主要结局终点定义为90天mRS评分0-4分的比例（有意义的临床预后）以评价血管内取栓治疗对患者神经功能预后的影响。由于当初在着手设计该研究时暂无可供参考的随机对照临床研究数据，BAOCHE研究团队基于当时已发表的BASICS注册研究以及基底动脉取栓治疗的病例系列报道假设取栓组和对照组分别有60%和40%的患者能够达到主要结局终点，从而计算出样本量为318例。

而随着研究的进行，BEST和BASICS研究以及另一项急性基底动脉闭塞的注册登记研究BASILAR相继公布了结果。上述三项研究结果均提示取栓组和对照组以mRS 0-3分为结局的差异显著大于以mRS 0-4为结局的差异，mRS 0-3分更接近BAOCHE团队最初假设的20%获益。此外，BEST和BASICS研究均以mRS评分0-3分作为主要结局终点。

此时，研究团队面临两个选择，即重新计算样本量或调整主要结局终点。为尽可能减少对原研究方案的改动并增加与其它临床研究设计方案的一致性，BAOCHE团队在期中分析前（尚未揭盲）将试验的主要结局调整为90天mRS 0-3分的比例并保留了原计划的样本量。

2022年4月18日

我们在总体样本量的2/3患者（212例）完成90天随访后进行了期中分析，结果显示两组患者90天mRS 0-3的组间差异P值<0.001, 达到了统计分析计划的预设界值（P<0.012），独立数据安全监查委员会（DSMB）建议BAOCHE研究提前终止。

结果

BAOCHE研究最终随机患者218例，1例随机入对照组的患者因随机分组后立即撤销了知情同意被剔除，因此，共217例患者纳入意向性分析（Intention-to-Treat Analysis，ITT分析，按患者随机分组情况统计结果），其中，取栓组110人，对照组107人，两组中分别有1人和4人跨组。全体患者年龄的中位数为65岁，女性占比27%，基线NIHSS评分中位数为20，基线pc-ASPECTS评分的中位数为8，发病（距最后正常）至随机分组时间的中位数为663分钟。静脉溶栓比例为18%（取栓组14%，对照组21%）。取栓组和对照组分别有50%和43%的患者为基底动脉近段闭塞或双侧椎动脉颅内段闭塞，另有超过1/3的患者为基底动脉中段闭塞，提示大动脉粥样硬化狭窄是主要的卒中类型。两组患者的基线临床资料和影像学特征均衡可比。取栓组有60例（55%）患者接受了颅内支架置入或球囊成型治疗，最终88%的患者实现血管的成功再通（mTICI≥2b）。

有效性结局（表2和图2）：取栓组和对照组分别有46%和24%的患者达到了主要疗效终点（90天mRS 0-3分），两组有显著统计学差异（校正率比1.81，95% CI，1.26-2.60，P<0.001；NNT=4.5）。90天mRS 0-4分的比例在取栓组和对照组分别为55%和43%（校正率比，1.21；95% CI，0.95-1.54），无显著的统计学差异。其它的次要结局终点，如90天mRS评分（位移分析，shift analysis）、90天mRS 0-2分和24小时神经功能早期改善率、90天Barthel评分、90天EQ-5D-3L评分均提示血管内取栓治疗优于标准药物治疗。

安全性结局（表2）：根据SITS-MOST标准定义的症状性颅内出血比例在取栓组高于对照组(6% vs 1%；校正风险比，5.18；95% CI，0.64-42.18)。根据ECASS -II标准定义的症状性颅内出血比例在取栓组和对照组分别为9%和2%(校正风险比，3.88；95% CI，0.86-17.49)。90天的死亡率在取栓组为31%，对照组为42%（校正风险比，0.75；95% CI，0.54-1.04）。取栓组术中操作相关并发症的发生率为11%。

表2 主要和次要结局终点

图2 患者90天mRS分布情况

结论

BAOCHE研究结果提示发病6-24小时的急性基底动脉闭塞卒中患者接受血管内治疗较标准药物治疗可显著提升90天良好功能预后比例，但有增加症状性颅内出血和操作相关并发症发生率的风险。

讨论与展望

在BAOCHE研究的患者招募过程中，BEST和BASICS研究相继公布了阴性结论。

BEST研究

BEST研究纳入了基底动脉闭塞的估计时间（Estimated time of basilar-artery occlusion，对于合并前驱症状的患者，以突然出现严重神经功能恶化的时间开始计算时间窗，如突然出现四肢瘫、昏迷等症状）在8小时内的患者，其符合方案集（Per-protocol，PP）分析和患者实际接受治疗（As-treated，AT）分析均显示取栓治疗有效，但国际上最为认可的ITT分析却为阴性（取栓组42% vs对照组32%；校正的优势比1.74；95% CI，0.81-3.74；P=0.23）。

BASICS研究

BASICS研究纳入了基底动脉闭塞的估计时间在6小时内的患者，其ITT分析结果同样为阴性（取栓组44.2%vs对照组37.7%，校正风险比1.18；95% CI，0.92-1.50；P=0.19），但较宽的可信区间并不能除外取栓治疗的潜在获益，基于基线NIHSS≥10分患者的亚组分析也显示出取栓治疗的获益。

BAOCHE研究

BAOCHE研究在设计之初排除了轻型卒中患者并将入组患者的基线NIHSS评分设定为≥10分，研究过程也借鉴了上述RCT研究的经验，在试验方案执行过程中严格把控，从而有效降低了跨组率。尽管后续为加速入组将基线NIHSS评分放宽至≥6分，但大部分（92%）患者的基线NIHSS评分仍≥10。因此，目前对低NIHSS评分的轻型基底动脉闭塞卒中患者进行取栓治疗的疗效尚不能定论。

既往研究结果提示，后循环供血区特别是脑干存在较大核心梗死范围的卒中患者接受取栓治疗的疗效欠佳。因此，在研究方案的设计上如何能够通过影像学检查准确筛选适宜的患者对于试验结果至关重要。我们选用后循环ASPECTS评分以及桥脑中脑指数以尽可能对患者做到精准筛选，同时，BAOCHE研究也是世界上首次将这两种评价体系纳入基底动脉闭塞取栓试验设计的临床研究。CT平扫的影像在后颅窝区域易受颅骨伪影干扰，因此，单纯使用CT平扫评估后循环卒中的梗死范围常不准确。为更准确地评估梗死范围，CTA原始图像和磁共振DWI成像检查更具优势，这也成为本研究成功的关键。BAOCHE研究要求入组患者满足后循环ASPECTS≥6分且桥脑中脑指数≤2分，如此严格的标准将入组患者的后循环核心梗死区限定在了较小范围，这或许也影响了研究结果的可推广性。

本期的NEJM同时发表了另外一项来自中国的基底动脉闭塞取栓治疗临床试验-ATTENTION研究。

ATTENTION研究

ATTENTION研究纳入了基底动脉闭塞的估计时间在12小时以内的患者，按照2:1的比例将患者随机分组到取栓组或对照组。结果显示，取栓组和对照组分别有46%和23%的患者达到主要疗效终点（90天mRS 0-3分），有显著的统计学差异（校正率比2.06；95% CI，1.46-2.91；P<0.001）。BAOCHE和ATTENTION两项研究的筛选条件相似，但具体的入排标准有所差异，最终均证实了血管内取栓治疗对于急性基底动脉闭塞卒中患者的显著疗效。两项研究共同填补了后循环大血管闭塞卒中血管内治疗缺乏高质量临床研究证据的空白，为后循环取栓的临床工作开展及未来指南的制定提供了高级别的循证医学证据，具有里程碑式的意义。

在中国人群中，颅内动脉粥样硬化是缺血性卒中患者发病的主要病因。BAOCHE研究中取栓组患者应用颅内支架植入或者球囊成型的高比例（60例，55%)也提示中国急性基底动脉闭塞卒中患者施行急诊取栓联合血管成形可能是更有效的介入治疗策略。颅内动脉粥样硬化基础上的急性基底动脉闭塞症状常不典型，易被误诊、延迟确诊，而待到被明确诊断为基底动脉闭塞时常已超过了传统取栓治疗时间窗。BAOCHE研究在国际上首次将急性基底动脉闭塞的取栓时间窗拓宽到发病24小时，也为更多患者提供了取栓治疗机会。

应当注意的是，ATTENTION和BAOCHE研究均来自中国。由于研究设计等原因其普适性仍待进一步验证。在病因方面，由于仅纳入了中国人群，因此两项研究中的大动脉粥样硬化患者比例显著高于BASICS研究，因此，可能存在患者的选择偏倚。此外，两项研究的时间窗设计导致患者的静脉溶栓比例较低（ATTENTION研究为32%，BAOCHE研究为18%），远低于BASICS研究中的79%。考虑到静脉溶栓可能将改善标准药物治疗组的患者预后，研究结果能否在高静脉溶栓比例的人群中复现尚需进一步探索。未来应在更广泛的人群中开展基底动脉闭塞卒中患者的临床研究以进一步评估血管内取栓治疗在低动脉粥样硬化比例人群以及轻型卒中患者中的获益，并在延长的时间窗（卒中发病时间>4.5小时）内评价静脉溶栓的疗效。笔者认为，在进一步荟萃分析结果发布以及临床指南更新之前，临床实践中对急性基底动脉闭塞的取栓治疗尚应谨慎把握指征，目前应严格遵循两项研究所采用的入选和排除标准。

（BAOCHE研究由十三五国家重点研发计划课题支持，课题名称为“后循环急性梗死血管内治疗的安全性、有效性及时间窗的研究”，编号：2016YFC1301502，ClinicalTrials.gov注册号：NCT02737189）

独立通讯作者

吉训明

首都医科大学宣武医院

主任医师

教授、博士生导师

北京脑重大疾病研究院院长，首都医科大学副校长；教育部长江学者、国家杰出青年基金获得者、北京学者和中组部万人计划科技领军人才。

担任互联网医疗诊治技术国家工程研究中心主任、国家卒中抢救中心主任等，兼《Brain Circulation》《Neuroprotection》《Conditioning Medicine》等杂志主编。

长期从事脑血管病防治研究，创建了脑卒中预防新技术－主动适应；创研脑卒中急救新技术-靶向低温；攻克疑难重症脑卒中－静脉性卒中。

以通讯作者在《NEJM》《Nature》《Lancet neurology》《Circulation》等发表SCI论文两百余篇，连续四年入选Elsevier中国高被引学者。以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项，中华医学科技进步一等奖和教育部科技进步一等奖各1项，省部级科技进步二等奖2项，吴阶平医学创新奖和何梁何利奖等。

撰稿人：李传辉、吴川杰、吴隆飞、陈健，代表BAOCHE研究团队