因为原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的复杂性和可用的对照研究的数量有限，对其的管理是神经肿瘤学中最具争议的话题之一。2021年，鉴于近期的进展和改变实践的随机试验的发表，欧洲神经肿瘤学协会(EANO)创建了一个多学科工作组，更新之前发表的针对具有免疫能力的PCNSL成人患者的循证指南，并增加了免疫抑制患者的章节。该指南提供了PCNSL治疗的共识考虑和推荐，包括眼内表现和老年人的具体处理。与之前的指南相比，主要的变化包括加强了一线治疗中与ASCT（自体干细胞移植）合并的证据，前瞻性评估了年轻和老年患者的化疗组合，澄清了利妥昔单抗的作用，尽管数据仍不确定，新药物的作用，以及免疫抑制患者和原发性眼淋巴瘤的合并（the incorporation of immunosuppressed patients and primary ocular lymphoma）。该指南应帮助临床医生在日常实践和决策，并作为该领域未来研究的基础。

要点

1.基于大剂量（HD）-甲氨蝶呤的综合化疗（polychemotherapy），使用跨血脑屏障的药物，推荐作为所有年龄、整体健康和肾功能良好（adequate overall health and renal function）的患者的一线治疗。

2.大剂量化疗/自体干细胞移植(HDC/ASCT)是一种有效的巩固治疗，疗效至少与WBRT相当。

3.因为神经毒性的风险，基于大剂量（HD）-甲氨蝶呤（MTX）的化疗后的WBRT(全脑放疗)仍有争议，如果考虑进行WBRT，尚未确定最佳剂量。在老年患者中，应尽可能避免WBRT。

4.关于在PCNSL中,静脉利妥昔单抗(Rituximab)联合化疗的作用存在矛盾的数据。

研究的重要性

最近已经发表原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的知识进展和大型前瞻性试验的结果。这篇文章报道治疗具有免疫能力和免疫缺陷（in immunocompetent and immunodeficient）的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的最新的循证指南，。欧洲神经肿瘤学会（the European Association of Neuro-Oncology）的一个多学科工作组，包括参与PCNSL患者管理的(神经病学、血液学、放射肿瘤学、眼科、神经外科学、神经放射影像学、神经病理学)不同学科的专家，撰写出推荐和共识。本指南对该少见和复杂的疾病的临床医生的日常实践和研发临床研究项目给与帮助。

引言

中枢神经系统(PCNSL)的原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种进袭性（aggressive）肿瘤，局限于大脑、眼睛、颅神经、软脑膜或脊髓，在中枢神经系统外无疾病。目前估计PCNSL在所有淋巴瘤中占1%，在所有结外淋巴瘤中占4-6%，在所有中枢神经系统肿瘤中占3%。免疫缺陷是该病发展的唯一众所周知的危险因素（Immunodeficiency is the only well known risk factor for the development of the disease），在20世纪80年代末获得性免疫缺陷综合征(艾滋病AIDS)流行的高峰期，PCNSL的发病率急剧上升。1996-1997年开始采用高活性抗逆转录病毒疗法(Highly active antiretroviral therapy，HAART)，使许多艾滋病毒患者的免疫功能得到恢复。自那以后，许多研究表明艾滋病患者中PCNSL的发病率显著下降。

与此相反，在最近的一些研究中，老年人的发病率持续上升，因此老年人在免疫能力人群中占大多数。在本指南中，对免疫正常和免疫缺陷患者的PCNSL将分别讨论。尽管PCNSL的预后仍然很差，但在过去的几十年里，由于更好的治疗策略和治疗目的，它有了显著的改善。PCNSL的治疗仍然具有挑战性。尽管化疗和放疗的敏感性高，缓解通常作用事件短（Despite high chemo- and radiosensitivity, remissions are frequently short-lasting.）。血脑屏障(BBB)限制了许多药物进入中枢神经系统，患者，特别是老年人，具有发展严重治疗相关神经毒性的高风险。目前支持治疗选择的大多数证据仍然来自回顾性系列或单臂II期研究，但从最近发表的几项随机试验(包括一项III期研究,4项II期研究和3项进一步随机研究的摘要)中获得的见解促使我们更新了之前的建议。本指南的目的是为临床医生提供关于PCNSL患者管理的最新循证推荐和共识专家意见。

该工作组于2013年在EANO(欧洲神经肿瘤学会)的主持下成立，被选为欧洲医学专家的代表，撰写了第一份指南于201517年发表，并进行了部分更新，以更新指南并将范围扩大到免疫缺陷患者的PCNSL。该小组由来自11个国家的专家组成，涵盖了PCNSL管理的所有专业领域，即神经病学医生、血液科医生、内科肿瘤科医生、神经外科医生、病理科医生、神经放射科医生、眼科医生和放射肿瘤科医生。基于文献综述中最好的可用证据，所有专家被指派更新和/或重写指南的不同部分，并对证据进行评级。考虑到小组成员的意见，两名主席(KHX和JB)将修订后的准则再次提交整个专责小组进行三次审查和修订。最终协议于2022年6月达成。本综述的参考文献是通过对1980年1月至2022年5月在PubMed上的检索以及通过检索作者自己的文件确定的。最后的参考文献目录清单是在原创性和与这一审查的广泛范围相关的基础上产生的（The final reference list was generated on the basis of originality and relevance to the broad scope of this review.）。在国际会议上提出的相关摘要在稿件准备过程中被工作队成员提及，但没有考虑到证据分级。对于之前的EANO指南，我们对从文献中收集的论文的科学证据进行了评估和分级，并根据表1给出推荐建议。与之前的指南相比，尽管这些数据仍然不是结论性的，新药剂的开发虽然还没有成为标准，主要的变化是纳入了免疫抑制患者，在一线治疗中与ASCT合并有了更坚实的基础，以及更多关于利妥昔单抗的数据。

表1.证据分级和推荐。

一般推荐

关于PCNSL患者的一般治疗方法的推荐，包括病理和遗传学、临床表现、确认诊断、分期、预后因素和治疗反应标准，我们参考附录中的表格，它是在我们以前的指南基础上建立和更新的。同样，表2总结了最新的主要治疗建议。

手术

切除术历来不被认为是PCNSL的标准治疗，因为i) PCNSL具有显微多灶性和浸润性（the microscopically multifocal and infiltrative nature of PCNSL,），可能超出病变的可见边界（may extend beyond the visible border of the lesion,），ii)病变通常位于脑室周间隙深处（often located deeply in the periventricular space），iii)与支持性医疗(IIIb级)或对接受术后化疗和/或放疗的患者进行活检(IIIb级)相比，作为唯一治疗时，历史研究系列的切除术结果显示无明显获益[historical series that suggested no clear benefit in the outcome of resection when used as the only treatment compared either to supportive care (Class IIIb)，or with biopsy performed for patients having received post-operative chemo-and/or radiotherapy ( IIIb级).]。此外，早期关于联合治疗的回顾性研究发现，手术并发症发生率高，但对生存率无正面影响(IIIb级)。相比之下，最近的研究表明，切除术可能会在选定的患者中提供治疗效益。

在德国PCNSL研究第1组试验的一项回顾性分析中，包括526例PCNSL患者，其中67例接受大体全切除术，即使在控制年龄和KPS的情况下，活检组的PFS和OS明显短于切除术组。当对病变数目进行控制时，仅PFS (IIIa级)的差异仍具有统计学意义。较小的单中心回顾性分析显示，对于一般表现状态良好且有单个浅表病变，且并发症发生率与其他颅内肿瘤相当的患者，对PCNSL患者的手术切除是安全的，尽管不能得出切除术的临床获益(IVb级)。使用来自2个美国国家数据库的8.936例患者的数据对132例PCNSL患者的数据进行交叉验证，表明对于手术风险较低的患者(包括病变位置和数目、年龄和衰弱)，开颅术与活组织检查的生存期增加8.5个月相关（IIIb级）。目前还没有任何发表对包括预后较好的患者，即切除术亚组中存在单一、浅表和小病变的患者PCNSL患者接受减瘤手术（cytoreductive surgery）与活检相比前瞻性评估治疗的并发症发生率或生存率的系列文章;在这些回顾性研究中不能排除选择偏倚（There has not yet been any published series prospectively assessing morbidity or survival in PCNSL patients treated with cytoreductive surgery versus biopsy; selection bias to include patients with better prognosis, that is patients with single, superficial and small lesions in resected subgroups, cannot be excluded in these retrospective studies.）。对有疑似PCNSL的单灶和有可切除病变患者，在切除或活检方面，没有达成共识（No consensus was met to recommend either resection or biopsy for patients with an unifocal and resectable lesion suspected of PCNSL.）。在这种情况下，决策应该在一个多学科肿瘤委员会讨论。

全身化疗

根据大量前瞻性和回顾性研究的收敛结果（convergent results），高剂量静脉注射（iv）抗叶酸和抗代谢（an antifolate and antimetabolite）的甲氨蝶呤(HD-MTX)是一种，是最重要和最有益的单一药物。甲氨蝶呤进入中枢神经系统取决于总剂量和注射速度（depends both on the total dose and rate of infusion）。尚未确定甲氨蝶呤的最佳剂量。据估计，甲氨蝶呤的静脉剂量应在1 g/m²至8 g/m²之间，以达到中枢神经系统内有足够的药物水平。在缺乏剂量-反应关系的明确证据的情况下，由于超过3小时快速输注≥3 g/m²的甲氨蝶呤在脑脊液中达到细胞毒性水平，越来越多的人同意根据该方案输注甲氨蝶呤(The optimal dose of MTX has not been determined. It has been estimated that the iv MTX dose should range between 1 g/m² and 8 g/m² to achieve sufficient drug levels within the CNS. In the absence of clear evidence for a dose-response relationship, and since rapid infusion of MTX ≥ 3 g/m² over 3 hours achieves cytotoxic levels in the CSF, there is a growing consensus to deliver MTX according to this protocol)( IV级)。由于甲氨蝶呤的功效也可能取决于暴露持续时间，因此在大多数治疗方案中甲氨蝶呤的给药间隔在10天至3周之间（Since efficacy of MTX may also depend on the duration of exposure, the MTX administration intervals in most treatment protocols range between 10 days and 3 weeks）。尚未正式确定甲氨蝶呤注射的最佳次数。在大多数化疗方案中，特别是在方案中没有安排巩固治疗(放疗和/或强化化疗)的情况下，至少要进行4-6次注射[The optimal number of MTX injections to deliver has not been formally established. A minimum of 4-6 infusions is delivered in most chemotherapy regimens, especially if no consolidation treatment (radiotherapy and/or intensive chemotherapy) is scheduled in the protocol.]。输注HD-MTX需要水合过度，碱化尿，叶酸解救和MTX浓度监测（Infusions of HD-MTX require hyperhydration, urine alkalinization, leucovorin rescue and MTX concentration monitoring）。但在单臂研究中，HD-MTX（大剂量甲氨蝶呤）已被用作单药治疗，有不同的反应。目前，大多数治疗方案将HD-MTX与多种其他化疗药物联合使用，以提高有效率和预后。在唯一一项随机的II期研究中，虽然将单独HD-MTX(3g/m²)与HD-MTX (3 g/m²)联合方案作比较，但发现HD-MTX+阿糖胞苷组的完全缓解率(CR)(46%)显著高于单独使用HD-MTX的对照组(18%，p=0.006) (IIa级)。在后续的IELSG（国际结外淋巴瘤研究组）32 II期试验中，针对65岁(ECOG≦3)或70岁(ECOG≦2)的患者，比较了3种不同的HD-MTX诱导方案。在诱导化疗完成后，符合条件的患者进行第二次随机化，接受高剂量化疗和自体干细胞移植(HDC /ASCT)或WBRT巩固治疗，CR率作为诱导的主要终点。接受包含HD-MTX、Ara-C（阿糖胞苷）、利妥昔单抗和噻替派（thiotepa）(MATRix方案)强度最大的诱导方案的患者的CR率（49%）显著高于接受包含HD-MTX和Ara-C的强度最小的方案的CR率（23%）(p=0.0007)，2年OS分别为69%和42%(IIa级)。

另一种方法是动脉内(IA)灌注高渗甘露醇破坏血脑屏障(BBBD)，然后动脉内(IA)化疗以增加中枢神经系统中的药物浓度。破坏血脑屏障（BBBD）与动脉内(IA)甲氨蝶呤联合应用于新诊断的PCNSL已经证明了良好的安全性和神经认知耐受性，并取得了与以HD-甲氨蝶呤为基础的iv化疗方案(IIIb级)观察到的结果相当的结果。

在最近的一项只包括前瞻性II期和III期试验的荟萃分析中，比较了HD-MTX单独治疗与(包含1、2、3、4或≥5种附加药物)的HD-MTX基础的综合化疗（polychemotherapy）治疗结果(CR率、PFS、OS)（IIIa级）。该分析结果表明，在HD-MTX的基础上添加2或3种药物可提高CR率，但对OS的影响仍有待充分有效力的试验（adequately powered trials）来证明。除了在老年患者中和对同一骨干添加药物的情况外，还没有发表过对于不同组合的随机比较（A randomised comparison of the different combinations has not been published except in elderly patients and except in the addition of agents to the same backbone.）。对于不适合使用HD-MTX的患者，应选择在PCNSL中已显示出疗效的治疗方案。

综上所述，HD-MTX是PCNSL的首选药物，应该是包括在大型前瞻性II期和III期试验中所研究的其他药物在内的综合化疗方案的骨干药物(B级推荐)。尽管过去几年PCNSL的诱导化疗取得了重要进展，但与全身性DLBCL的诱导化疗相比，完全缓解率仍较低，改善PCNSL的诱导治疗以填补这一空白仍然是一个重要目标。

免疫疗法

抗CD20抗体利妥昔单抗是治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的标准成分，包括发生在中枢神经系统外的DLBCL(弥漫大B细胞淋巴瘤)。然而，利妥昔单抗的高分子量限制了它通过血脑屏障（BBB）的渗透。另一方面，与PCNSL相关的血脑屏障破坏（BBB breakdown）被认为可能会增加中枢神经系统中的利妥昔单抗浓度，达到充分抗肿瘤活性所需的水平。在一项研究中，12例难治性或复发性PCNSL患者接受每周静脉注射375 mg/m²的利妥昔单抗治疗，最多8个剂量，评估了利妥昔单抗作为PCNSL单药治疗时的效果(IV级)。36%的患者有MRI反应。

一项小型无对照研究和两项前瞻性随机临床试验评估了利妥昔单抗联合基于HD-MTX的化疗作为PCNSL初始治疗的作用。在随机II期IELSG -32研究中(另见上文)，新诊断的PCNSL患者随机接受MTX-阿糖胞苷（Cytarabine）单独治疗的ORR为53% (95% CI 42-64);随机接受MTX -阿糖胞苷和利妥昔单抗治疗的患者ORR为74% (95% CI 64-84) (p= 0.01)， 2年OS分别为42% vs 56%。2022年更新显示7年OS分别为21% (95% CI = 4-47%) vs 37% (95% CI = 26-48%)当考虑到这些支持使用利妥昔单抗的数据，以及在先前的研究中未使用利妥昔单抗的MTX -阿糖胞苷联合治疗的患者所发现的优越结果:ORR为69%，2年OS略低于60%(IIa级)时，应将该研究的II期设计考虑在内。HOVON-105/ALLG-NHL-24研究是一项随机的III期研究，其中18-70岁新诊断的PCNSL患者随机接受MBVP化疗(HD-MTX, 卡莫司汀carmustine，替尼泊苷teniposide和强的松prednisone)联合或不联合利妥昔单抗治疗。有应答的患者随后接受HD -阿糖胞苷治疗，61岁以下的患者如果未达到CR，则接受低剂量(30 Gy) WBRT并整合推量照射肿瘤区域补充巩固（additionally consolidated with low-dose (30 Gy) WBRT with an integrated boost to the tumor area if they did not achieve CR）。主要终点，1年无事件生存率(event-free survival，EFS)，未使用利妥昔单抗的为49%，使用利妥昔单抗的为52%，风险比(HR)为1.0 (95% CI 0.7-1.43)， p=0.99，因此表明利妥昔单抗对EFS没有影响。同样，1年PFS在两组间无差异，MBVP组为58%，R-MBVP组为65% (HR 0.77, 95% CI 0.52-1.13, p=0.18) (I级)。一项无计划亚组分析表明，对60岁以下患者利妥昔单抗可能有作用，但考虑到该分析中患者数量相对较少，以及这种无计划分析的性质，无法得出明确的结论。一项系统综述和荟萃分析调查了利妥昔单抗对随机前瞻性试验(IIIa级)结果的影响在汇总分析中，死亡的风险比(HR)为0.76 (95% CI, 0.52-1.12)， PFS的风险比(HR)为0.65 (95% CI, 0.45-0.95)，因此，没有统计学上显著的证据表明利妥昔单抗对OS有好处，PFS有好处的确定性较低，没有证据表明毒性增加。

总之，关于利妥昔单抗在PCNSL中的疗效存在矛盾的数据，在推荐小组中没有达成共识。

鞘内化疗（Intrathecal chemotherapy ）

尚不清楚鞘内(IT)化疗的作用，因为并不存在关注这一重要问题的前瞻性试验。在大多数最近和正在进行的前瞻性试验中没有使用这种策略。IT化疗潜在作用的间接证据来自使用Bonn方案的一项单臂II期试验的长期结果，该试验包括MTX、强的松龙（prednisolone）和阿糖胞苷通过Ommaya贮液囊应用于6个周期，此外还有基于HDD-MTX的综合化疗方案和后续的单臂试验，使用相同的全身综合化疗方案，但没有脑室内治疗。该方案的第一个版本在60岁以下患者的10年OS为53%，而没有脑室内化疗的版本导致较差的结果。尽管这似乎支持使用脑室内化疗(IIIa级)，但三项回顾性研究没有显示，在使用3 g/m²剂量的HD-MTX(理论上达到CSF细胞毒性阈值)治疗的患者中，加入鞘内药物(MTX，阿糖胞苷)对患者有好处。因此，鉴于证据水平低，我们目前不提倡对无CSF播散的PCNSL患者进行鞘内（IT）化疗。在淋巴瘤性脑膜炎的情况下，实用地说（pragmatically,），最迟应在每次预定安排（schedulded）的HD-MTX静脉注射前，可以根据对全身化疗的软脑膜反应的初步进行早期评估来提出鞘内（IT）化疗。

放射治疗

虽然被认为是一种积极的治疗方式，但关于放疗在PCNSL中的作用的讨论已经与对神经毒性的关注密不可分;在60岁以上的患者，其被认为具有不可接受的高风险，应尽可能避免WBRT;见下文。随着全身治疗效果的改善和生存率的提高，避免晚期毒性对年轻患者也变得越来越重要。尽管初始有效率很高，但单独使用放疗(RT)提供的生存效益有限，中位OS为10-18个月，5年生存率为5%  (IIb级)。尽管从未在随机试验中进行正式比较，但人们认为采用HD-MTX后再进行放疗优于单独采用放疗，据报道，许多方案的OS增加了2 - 4倍(中位数:30-72个月)，长期生存率(5年生存率20-50%)较高（IIb, IIIa IIIb级）。

非劣效(non-inferiority)III期G-PCNSL-SG 1试验研究了诱导化疗后RT是否可以安全忽略，其中达到CR的患者接受巩固WBRT（全脑放疗）(45 Gy ,1.5Gyx30次分割)或观察。两组的OS相似(WBRT组为32.4个月，非WBRT组为37.4个月)，WBRT组的中位PFS改善趋势不显著(18.3个月vs 11.9个月)(I级)。由于方法的限制，以及事实上在551名入选患者中只有318名按方案治疗，全面解释受到了阻碍。一些回顾性研究同样表明，在一线治疗中不使用WBRT可缩短PFS，但不影响OS (IIIb级)。然而，由于上述局限性和对PFS的建议影响，巩固WBRT的作用仍然存在争议。已经探索了其他巩固方案，如减少剂量WBRT(如下所述)或自体干细胞移植(ASCT)(见ASCT部分)。

有人建议改变放疗参数以降低与放疗相关神经毒性的风险，同时保持疗效。需要考虑的方面包括总剂量、分割规模、照射体积、海马回避和使用神经保护剂（Aspects to be considered include total dose, fraction size, irradiated volume, hippocampal avoidance, and the use of neuroprotective agents）。最常用30Gy后(眼内疾病为36Gy后)屏蔽眼眶(shielding the orbits)WBRT总剂量为36-40Gy[The most commonly employed WBRT total dose has been 36 – 40 Gy shielding the orbits after 30 Gy (after 36 Gy in the case of intraocular disease)]。高剂量未证明有任何获益 (IIIb级)。在一项II期研究显示出令人鼓舞的结果之后，现在人们对减低剂量WBRT的作用感兴趣，RTOG 1114随机II期研究正在对其进行评估。初步数据表明，在R-MPV-A中加入低剂量（LD）-WBRT(23.4Gy,1.8Gy x13次分割)可改善新诊断PCNSL的PFS。报告时的神经毒性发生率没有统计学上的显著增加，但正在进行进一步的神经心理学测试和神经影像学分析;完整的结果需要等待最终的解释，PCNSL的辐射诱导神经毒性可能在照射数年后变得明显。

标准使用的分割规模仍为1.8 Gy/天。没有专门解决这个问题的试验，但使用较小的分割规模（smaller fraction sizes）和/或每天两次超分割（twice daily hyperfractionation）的系列试验没有显示出不同的结果 (IIb级，III级)。尸检研究中多灶性疾病、脑脊液（CSF）和存在眼球受累以及弥漫性脑部受累提示仍应提倡传统的WBRT体积，照射野延伸至C2（颈2）下缘，覆盖脑膜，包括眼眶后2/3（imply that the traditional WBRT volume must still be advocated, with fields extending to the inferior border of C2, and covering the meninges, including the posterior 2/3 of the orbit） (IIIb级，IV级）。针对部分脑部RT的单项回顾性研究显示，与≥ 4cm的边缘扩展相比，使用<4cm的边缘扩展的照射野外复发明显较多(83% vs 22%) (IIIb级)。

迟发性放射神经毒性，主要涉及精神运动速度、执行功能、注意力和记忆损伤，发病率为25-35%，相关死亡率为30%，通常发生在成功治疗后的数月至数年(IIIb级)。≥60岁的患者风险明显较高(IIIb级)。减低剂量WBRT治疗后，患者的认知功能至少在前2-3年内保持稳定。此后，在小范围内发现了一些认知能力下降，尽管这并不明显高于接受大剂量化疗和干细胞移植巩固的患者。

总之，除迟发性神经毒性风险高得不可接受的老年患者外，尚不明确在PCNSL中WBRT的作用。提高诱导化疗的应答率可能有助于向常规使用减低剂量WBRT或替代巩固策略转变。在所有情况下，必须谨慎考虑每个患者的个体化情况和放疗（RT）的作用，考虑应答与晚期毒性的风险和好处，以及对功能和生活质量的影响。

巩固性大剂量化疗和自体干细胞移植(HDC/ASCT)

一些研究已经讨论了HDC/ASCT作为PCNSL患者一线治疗的安全性和有效性。第一项HDC/ASCT不伴WBRT的研究使用BEAM方案(卡莫司汀[carmustine，BCNU]、依托泊苷[etoposide]、阿糖胞苷[cytarabine]和美法仑[melphalan])作为条件，报告了令人失望的9.3个月无事件生存期(IIIa级) 。随后，一些令人鼓舞的研究被报道，至少在使用基于HD噻替派的预处理方案（conditioning regimens）的HDC/ASCT后CR的患者中忽略了WBRT (IIIb和IV级)。在这些研究中，选择偏倚——患者必须符合严格的标准，才有资格接受移植——应予以考虑。两项前瞻性多中心随机II期研究(IELSG-32和PRECIS试验)评估与常规36-40 Gy 的巩固性WBRT的对照组并行的巩固性HDC/ASCT作为PCNSL患者一线治疗的一部分的作用。两项研究都显示了基于噻替派的HDC/ASCT在一线治疗中的可行性和有效性。自IELSG研究中试验注册之日起，WBRT和ASCT组的每个方案2年PFS是相同的(75%-76%)。在WBRT组有治疗意向的（The intention-to-treat）2年PFS为80%，在ASCT组有治疗意向的（The intention-to-treat）2年PFS为69%。在PRECIS试验中，对每个方案人群的探索性分析显示，从支持ASCT巩固时，2年PFS存在显著差异(WBRT后2年PFS=69%;ASCT后2年PFS=87%;p=0.03)(IIa级)。两项试验均报告了WBRT组认知能力下降过度，各研究中有5名ASCT后患者的早期和晚期与淋巴瘤相关死亡(IELSG和PRECIS研究中与治疗相关死亡率分别为9%和11%)。考虑到所有的研究，尽管应用的预处理方案之间的直接比较是困难的，但基于HD噻替派的预处理方案（conditioning regimens）似乎比基于BEAM的方案更有效(IIIa级)。由于其毒性风险，HDC/ASCT可能被建议用于器官功能合适的年轻患者(<60-65岁)。欧洲的一项回顾性研究表明，HDC/ASCT结合以基于噻替派的预处理方案对65岁以上的PCNSL患者也是可行和有效的(IIIb级)。

综上所述，巩固性HDC/ASCT，最好采用以基于噻替派的方案，是一种相关的治疗选择，尽管急性毒性增加，但疗效至少与WBRT相当，而且WBRT记录的长期有害神经认知副作用较少，这在最近发表的IELSG和PRECIS试验的长期结果中得到了证实。

无自体干细胞移植的巩固化疗

单臂II期试验已经表明，在新诊断的PCNSL患者中采用基于HD-MTX的治疗诱导后，使用非清髓性巩固治疗（non-myeloablative consolidation treatment）(例如阿糖胞苷/依托泊苷)逐步降低治疗强度（de-escalated treatment intensity）是可行和有效的，尽管存在延长IV级中性粒细胞减少的相当大的风险(IIb级)。该方法正在进行的两项使用HDC/ASCT作为对照组的随机试验中研究(NCT02531841, NCT01511562)。后者的初步结果，即CALGB 51101联盟研究，已作为会议摘要报道。在这项随机的II期研究中，113例新诊断的PCNSL患者被纳入，并在HD-MTX诱导后随机分配接受清髓性(噻替派/卡莫司汀)或非清髓性(依托泊苷/阿糖胞苷)巩固治疗。虽然清髓治疗后PFS较长(6年vs 2.4年)，但这一差异的重要部分是由巩固开始前的治疗失效引起的，3年OS相似，分别为83%和72%。初步数据显示接受非髓巩固治疗的患者的安全性方面没有优势。然而，只有在完整的数据发表后才能得出关于可行性、耐受性和有效性的结论。

挽救性治疗

因为目前使用的治疗方法疗效有限，难治性或复发性PCNSL的治疗仍然是一个巨大的治疗挑战。尽管初始治疗的应答率很高，约三分之一的PCNSL患者的难治性疾病对一线治疗无效，半数有反应者会复发。尽管使用了挽救性治疗，但许多患者仍因淋巴瘤进展而过早死亡。对于复发或进展性疾病的患者，尤其是合并严重并存疾病或化疗禁忌证的患者，姑息治疗可能是一种适当的策略。挽救治疗的选择应基于已发表的II期试验结果，并取决于一般表现状态、并存疾病、既往治疗和上次治疗的时间。缓解后，再次给予MTX作为单药或联合用药，可能会产生较高的新的客观缓解率和持久缓解率，这很可能发生在既往接受以基于HD MTX的化疗至少几个月后获得持续缓解的患者中，提示对MTX仍有化疗敏感性(III级类)。或者，ICE/D方案(异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷，地塞米松，R-IE方案(利妥昔单抗，异环磷酰胺，依托泊苷)[(ifosfamide,carboplatin,etoposide,dexamethasone,94 the R-IE regimen (rituximab,ifosfamide,etoposide)]和ESHAP/DHAP方案(阿糖胞苷，顺铂，依托泊苷，甲泼尼松龙[(cytarabine,cisplatin, etoposide,methylprednisolone)])在巩固治疗前表现出再诱导活性。对于基于HD-MTX诱导化疗后未接受任何巩固治疗的患者，应考虑WBRT或HDC/ASCT以降低复发风险。两项回顾性研究评估了WBRT作为复发性PCNSL患者的单一治疗方案，报告了较高的客观应答率和11-16个月的中位生存期——与单独WBRT作为初始治疗的预期结果非常相似(IIIb级)。迟发性神经毒性发生率为15%-22%，在60岁以上的患者中更为明显。因此，如果有一种合理的全身治疗选择，由于严重神经毒性的高风险，延迟甚至避免WBRT是合理的。

HDC/ASCT是一般表现良好的患者巩固治疗的替代选择，优先提供给年轻患者(年龄<65岁）。在两项多中心II期试验中，复发或难治性PCNSL患者得到处理，两项试验均使用以基于噻替派的预处理（conditioning）。在法国试验的意向治疗人群中，中位PFS和OS分别为11和18个月。然而，在完成完整的HDC/ASCT治疗的患者中，2-3年OS为55-69%(IIIa级)，与治疗相关死亡率为7-12%。后续的回顾性分析证实了这些结果(IIIb级)。然而，年龄在毒性方面可能不如整体健康程度重要，在65岁以上的患者中也看到了一些有希望的结果(IIIb级)。

因此，挽救性诱导化疗后的巩固性HDC/ASCT可能与适用患者的延长缓解有关(IIIa级)。然而，大多数研究都是在没有一线接受ASCT的患者中进行的。

其他治疗选择，如果患者不适合HDC/ASCT，包括常规化疗。然而，可供指导的前瞻性研究数目有限，而且这些研究全部为单臂ll期试验，排除了研究之间的比较(本节中所有研究为llb、llll和lV级)。作为单药或联合使用的药物，使用或不使用利妥昔单抗，已被评估并显示出适度活性的药物包括替莫唑胺（temozolomide），托泊替康（topotecan），培美曲塞（pemetrexed），苯达莫司汀（bendamustine），PCV（环磷酰胺、长春新碱、强的松）方案，基于异环磷酰胺-依托泊苷方案（107ifosfamide-etoposide based regimens），大剂量（HD）阿糖胞苷（cytarabine），基于顺铂-阿糖胞苷方案（cisplatin-cytarabine），基于吉西他滨-奥沙利铂基础方案（gemcitabine-oxaliplatin based regimen），利妥昔单抗（rituximab）。见表2。

由于R-CHOP（利妥昔单抗和环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）的CNS生物利用度低（low CNS bioavailability），其活性通常不用于PCNSL，但通过使用NGR-TNF增强血管通透性和CNS通路，R-CHOP的活性似乎得到了显著提高(IIb级)。目前正在进行进一步的研究，以评估PCNSL中的这种方法。新的创新方法使用物理方法或生理转运蛋白，以促进靶向治疗通过血脑屏障，这对复发性PCNSL的治疗是有价值的。然而，这些方法都不能被推荐为标准疗法。

中枢神经系统外的复发仅占失败的3%，一些研究表明中枢神经系统外的复发比中枢神经系统受累的复发预后更好。这种情况的最佳挽救治疗方法仍有待确定，但据报道，以基于蒽环类药物的化疗（anthracycline-based chemotherapy）伴或不伴HDC/ASCT有很好的疗效。

新药物

BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制剂

复发疾病的靶向治疗现在有了有希望的数据。对PCNSL组织的全面分子分析揭示了肿瘤细胞中信号通路的复杂结构，这可能被用于治疗靶向。由Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)组成的网络，作为B细胞受体(BCR)和Toll样受体(BCR)信号的中心介质，导致激活NF-kappaB，被认为在PCNSL中特别重要。因此，BTK抑制剂作为治疗PCNSL的新药物受到越来越多的关注。新诊断的PCNSL患者在接受基于伊布替尼（ibrutinib）的DA-TEDDI-R方案治疗后，观察到对伊布替尼的高应答率。在两项II期试验中，单剂伊布替尼(剂量560-840md/天)对复发或难治性PCNSL患者的有效率为70-77%，完全缓解率为23-38%。据报道，伊布替尼联合HD-MTX和利妥昔单抗的有效率为80%，也发现了第二代BTK抑制剂伊布替尼的临床活性迹象。虽然这些发现是令人鼓舞的(IIb级)，但还没有得到随机临床试验的数据。

Imids免疫调节剂

已在一些前瞻性试验中对沙利度胺衍生物（The thalidomide derivatives来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）进行研究。它们的作用机制包括诱导与疾病相关蛋白的靶向降解，但也可能包括对肿瘤微环境的调节来那度胺作为单药或与如利妥昔单抗的其他药物联合使用，对复发或难治性PCNSL患者的总有效率为68%，中位PFS为6个月。来那度胺联合利妥昔单抗治疗复发或难治性PCNSL或原发性玻璃体内淋巴瘤的2期试验也看到了令人鼓舞的结果。PCNSL患者的总有效率为65%，中位PFS为3.9个月(IIb级)。利妥昔单抗（rituximab）-来那度胺（lenalidomide）-伊布替尼（ibrutinib）联合应用在重度预处理（heavily pretreated）的难治/复发性（R/R）PCNSL中似乎可行且有效(IV级);一项正在进行的前瞻性研究(NCT03703167)。在复发或难治性PCNSL患者中也注意到泊马度胺（pomalidomide）的临床活性(IIIa级)。需要等待正在进行的研究来那度胺、泊马度胺或其他靶向药物在一线或复发患者中的作用的试验结果，以澄清它们在PCNSL患者中的作用。

PI3K/mTor抑制剂

靶向雷帕霉素磷酸肌苷3激酶/哺乳动物靶点(the phosphoinositide 3 kinase/mammalian target of rapamycin，PI3K/mTor)通路的药物的临床评估正在进行中。在一项针对复发或难治性PCNSL患者的2期研究中，mTOR抑制剂西罗莫司脂化物（temsirolimus）治疗导致总有效率为54%，但令人失望的中位PFS为2.1个月。

免疫检查点抑制剂

PCNSL中PD1、PD-L1和PD-L2表达增加，复发的9p24.1基因组改变和复发PCNSL(IV级)中，小系列(纳武单抗nivolumab)或患者报告(派姆单抗pembrolizumab)对抗PD1抗体的客观反应，导致一些正在进行的II期试验，以更好地明确抗PD1阻断剂的治疗作用(如NCT03012620)。

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）

虽然靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗已被证明在全身弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中有效，但由于担心可能存在严重的与免疫效应细胞相关神经毒性(immune effector cell-associated neurotoxicity，ICANS)，支持CAR-T治疗PCNSL的数据很少。两个回顾性系列(IIIB级)和一个I/II期试验(IIb级)，分别包括5、9和12例高难治性PCNSL患者，结果显示CAR-T治疗耐受性良好，毒性可控。此外，3/5、5/9和6/12例患者分别获得了完全缓解。

总之，对复发或难治性PCNSL患者应接受评估，以参与针对新药物、组合或策略的前瞻性试验。当无法进行前瞻性试验时，可以使用HD-MTX或2期研究中的一种药物(见表2)进行再诱导，伴或不伴HDCT/ASCT或WBRT，或单独使用WBRT。

表2.治疗建议(改编和更新自以前的EANO指南[Hoang-Xuan et al,Lancet Oncol 16:e322-e332,2015]）。

特定情况

老年患者

与其他实体一样，对“老年人（elderly）”的定义并不统一。然而，在现有的评估预后因素的研究中，年龄超过60岁(大多数研究使用临界值[cut off])与较差的预后一致相关，并被发现是放化疗诱导神经毒性的高度预后。老年患者预后差，对治疗副作用特别敏感，是治疗的弱势亚群。一些前瞻性研究(主要是II期研究)已经发表了关于老年PCNSL患者治疗的研究(IIb级)，以及7项针对所有年龄的患者的前瞻性研究，其中专门报道了老年患者(IIIa级)。在RTOG II期试验评估单独放疗(40 Gy + 20 Gy推量)，中位生存期仅为7.8个月。以基于HD-MTX治疗后，在≥60或≥65岁的患者中，报道的MTX剂量≥1 g/m² 的PFS为6 - 16个月，在2年以下的大多数前瞻性研究中OS为14 - 37个月(IIb级和III级)。

在回顾性研究之外，没有在这个年龄组中进行基于HD-MTX的化疗和放疗的直接比较。然而，来自单臂和基于人群的研究的印象是，基于HD-MTX的化疗的生存率至少与放疗一样好，甚至可能更好(IIIb级)。除了一项随机II期研究外，对尚未发表不同的基于HD-MTX的方案的正式比较，MPV-A(MTX，甲基苄肼，长春新碱，阿糖胞苷[(MTX, procarbazine, vincristine, cytarabine])的毒性相似，CR率为53% ，而MTX和替莫唑胺的CR率为38%，尽管差异无统计学意义(IIa级)。关于60岁以上患者的毒性，除了一项研究，在该研究中使用了密集的多药方案，在老年患者中毒性非常高，MTX剂量达到3.5 g/m²的化疗耐受良好，2-7%的治疗相关死亡率，不到10%的3-4级肾毒性和7-10%的患者因化疗相关毒性停止治疗，尽管MTX剂量因26-44%的患者肾功能下降而减少。回顾性研究证实了这一观点。因此，一般来说，老年患者在使用足够的支持措施和准确监测肾功能的情况下，对HD-MTX的耐受性较好。

如上所述，迟发性白质脑病的风险在60岁以上接受放化疗的患者中特别高。对于接受以基于HD-MTX化疗而不进行放疗的患者，只有一项专门针对老年患者的研究报告。但包括对所有年龄患者的神经心理学评估在内的报告显示，在治疗后评估中，认知能力没有或很少下降(IIIb级)。总的来说，如果老年患者被认为符合条件，他们应该接受基于HD-MTX的化疗，包括如口服烷基化剂等穿过血脑屏障的药物。选择临床状况良好的老年患者，可考虑采用更强化的治疗方法。与其他老年癌症患者一样，未来的研究应关注适用于PCNSL患者的老年评估工具的作用，以确定这一人群的脆弱性，从而推动治疗选择。一般情况较差的老年患者(如有严重并存疾病、缺乏自主性的不良表现状态)和高龄患者(80岁以上)的预后很差。与HD-MTX化疗相关的急性并发症发生率和频繁住院需要单独权衡。在这一明显虚弱的人群中，有更有限的生存获益。

原发玻璃体视网膜淋巴瘤（Primary vitreoretinal lymphoma）

眼内浸润可能是疾病出现时的唯一部位，称为原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(PVRL)或伴有脑或脑膜疾病的PCNSL的一部分。玻璃体视网膜淋巴瘤的最佳治疗方法仍有争议。关于治疗和结果的数据很少，且仅限于回顾性患者报告，或者大多是不同患者群体和治疗的小系列。高达90%的PVRL患者在病程中发生脑部受累及，扩散至大脑是死亡的主要原因。在回顾性研究中，无论治疗方法如何，孤立性PVRL的总体中位生存期约为60个月。治疗可能是局灶的（be focal），涉及眼部放疗（RT）(过去，总剂量为35-40 Gy, 2 Gy /分割，使用对侧射线束包含两个眼球)(IV级)和玻璃体内给量。无对照研究系列报道了反复玻璃体内MTX和最近的利妥昔单抗注射的临床缓解(IV级)。也评估了更广泛的治疗，包括全身化疗和WBRT，也报道了HD-MTX的眼内反应，HD阿糖胞苷，异环磷酰胺，曲洛磷胺（trofosfamide）和替莫唑胺作为单药治疗使用，采用基于HD-MTX的综合化疗，以及HDC/ASCT (IV级)后回顾性多中心研究显示，孤立性PVRL的局灶性和广泛性治疗在疾病控制和生存方面的结果相互矛盾(IIIb级)。这些研究和其他研究未能提供PVRL患者脑部扩散的可靠预测指标。然而，鉴于中枢神经系统复发的高风险，以及在最近的系列报道中全身性治疗后OS的改善，大多数专家认为PVRL的初始治疗不应与PCNSL不同，即在适合接受这种治疗的患者中，PVRL的初始治疗不应与PCNSL不同，即以基于MTX的高剂量综合化疗后，或不应进行巩固治疗，以根除可能伴随的大脑和脑脊液显微疾病。局部治疗仍然是局限于眼睛的难治性或复发性疾病以及年老体弱患者的选择。以基于HD-MTX的全身化疗与眼部复发率增加相关，可能是因为眼内药物可用性不足，这导致一些研究人员增加局部眼部治疗以改善疾病控制。管理决策应考虑治疗毒性的个体风险(包括与眼部治疗相关的)和中心专业知识。当眼内淋巴瘤合并脑部病变时，未被确定为独立预后因素，其预后与无眼内病变的PCNSL相似(IIIb级)。因此，伴有眼内和脑内疾病的患者应与PCNSL一视同仁。在这些患者中，额外的局部眼部治疗(即玻璃体内化疗或在未进行WBRT治疗的情况下进行眼部放疗)对全身化疗的价值仍然存在争议，两项回顾性研究(IIIb级)的结果相互矛盾。除实践调查外，没有进行任何研究来评价反应、评估和随访。但建议治疗后至少进行眼底镜、裂隙灯检查及脑部MRI随访;法国LOC（眼脑淋巴瘤）工作组建议头两年每6个月检查一次，之后每年检查一次。

与免疫缺陷相关的PCNSL

HIV（人类免疫缺陷病毒human immunodeficiency virus）感染者和移植受者（ transplant recipients）的PCNSL发病机制与Epstein-Barr病毒(EBV)的活化密切相关，EBV可导致慢性抗原性B细胞刺激和细胞活性转化（EBV can lead to chronic antigenic B cell stimulation and cell activity transformation.）。涉及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者和实体器官移植后接受免疫抑制剂的患者或慢性自身免疫疾病患者的与免疫缺陷相关PCNSL没有明确的标准治疗方案。总的来说，治疗策略的目的是减少免疫抑制，并基于现有的证据对免疫功能正常的患者进行抗肿瘤治疗。

与HIV相关PCNSL

PCNSL一般发生在严重免疫抑制的HIV患者中。因此，如果还没有这样做，启动或修改先前的抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)，试图重建免疫系统是这些患者的主要治疗干预措施。最佳的抗逆转录病毒治疗方案必须与传染病专家一起确定，要考虑到患者的艾滋病毒基因型、以前的治疗、并存疾病和潜在的药物相互作用。关于ART在与HIV相关PCNSL治疗中的益处的证据来自观察性研究，这些研究表明，在PCNSL诊断后早期进行ART与提高生存率独立相关。在少数患者中，用这种唯一的方法可实现快速免疫恢复和延长肿瘤消退（rapid immune recovery and prolonged tumor regression）（IV级）。除增强免疫系统外，对与HIV相关PCNSL治疗的另一个主要方法包括使用以基于HD-MTX的方案的具有适当中枢神经系统药物浓度的药物，同步给予全身化疗。一般来说，免疫缺陷患者可以接受与免疫正常患者相同的积极治疗，具有可接受的耐受性和有限的并发症发生率，排除了这类治疗的一般指征得到尊重（precluded that the general indications for such therapies are respected）。关于疗效，不同系列的OS差异很大，从几个月到近6年不等(IV级)。尚不清楚在一线化疗中加入利妥昔单抗是否对这一人群有益。同样，很少或没有证据支持在与HIV相关PCNSL患者中使用抗EBV的抗病毒药物、免疫检查点抑制剂或其他靶向治疗，但几乎没有研究对此进行调查。由于历史原因，一些机构可能仍然考虑将WBRT作为与HIV相关PCNSL的先期治疗方案。然而，没有前瞻性的数据，尽管已经描述了高达30-50%的放射反应率，单独接受WBRT治疗的患者预后仍然较差，中位OS约为3个月(1.3-7.8个月)。基于反应持续时间短、生存数据差以及存活时间较长的患者发生严重神经毒性的风险高，建议对不适合化疗的功能状态较差的患者避免或保留姑息性WBRT(IV级)。对于那些无法安全使用HD-MTX的患者(如中度或重度肾功能不全)，治疗决定必须个体化。在这种情况下，并从其在免疫能力患者中的使用推断，可以考虑其他具有更有利毒性的药物，如替莫唑胺。特别是对于那些功能状态差、预后差的患者，WBRT联合ART可能是一种替代方案。

移植后或与免疫抑制相关的PCNSL

PCNSL在实体器官移植后接受免疫抑制剂的患者或慢性自身免疫性疾病患者中特异性治疗的证据是缺乏的，因为它是罕见的。因此，患者通常以与一般人群相似的方式治疗，并根据系统移植后淋巴增生性疾病(post-transplant lymphoproliferative disorders，PTLD)的管理原则。很少有关于原发性中枢神经系统PTLD (PCNS-PTLD)患者的治疗和预后的回顾性报道。患者多采用减少免疫抑制和异质化疗方案，包括HD-MTX单独或联合其他药物，或放疗。尽管在PCNSL中，尚不明确利妥昔单抗的疗效，但在这些系列中，基于该药物的治疗方案经常得到采用。高流行率的肾移植和潜在的肾功能衰竭，以及与HD-MTX相关的肾毒性的风险，可能有利于后期的策略。观察到的OS时间变化很大，从几个月到4年不等(IV级)。有轶事性证据（anecdotal evidence）表明，仅通过减少免疫抑制来治疗PCNS-PTLD最近的一个系列，作为摘要，6例PCNS-PTLD患者用替莫唑胺治疗显示，在17个月的随访中，3例患者完全缓解，OS为100%，从而说明了这种药物的潜在有益作用，特别是在不适合HD-MTX治疗的患者(IV级)。最近也有报道其他药物如伊布鲁替尼的单例反应。

结论

指南反映给定时间点的知识状态。EANO网站将告知该指南的未来更新(https://www.eano.eu)。