西班牙La Paz大学医院儿童肿瘤研究转化中心的Antonio Pérez-Martínez等撰写综述，介绍CAR T细胞疗法在髓母细胞瘤、高级别胶质瘤和室管膜瘤等儿童高级别CNS肿瘤中的应用。文章发表在2021年10月的《Cells》杂志。
——摘自文章章节
【Ref: Ferreras C, et al. Cells. 2021 Oct 29;10(11):2940. doi: 10.3390/cells10112940.】
儿童期中枢神经系统（CNS）肿瘤是实体性恶性肿瘤，包括髓母细胞瘤（MB）、儿童高级别胶质瘤和室管膜瘤。小儿实体性恶性脑肿瘤死亡率高，尤其是幼年儿童的播散性肿瘤预后特别差，5年生存率为15%-30%；而且治疗的代价高昂，对发育中的大脑可以产生严重的副作用，留下神经发育、内分泌、认知和次生肿瘤等严重后遗症。
最近，免疫学研究进展报道，嵌合抗原受体T（chimeric antigen receptor T，CAR T）细胞治疗血液系统恶性肿瘤取得成功。CAR T细胞免疫疗法为靶向治疗脑肿瘤开辟新的途径。西班牙La Paz大学医院儿童肿瘤研究转化中心的Antonio Pérez-Martínez等撰写综述，介绍CAR T细胞疗法在髓母细胞瘤、高级别胶质瘤和室管膜瘤等儿童高级别CNS肿瘤中的应用。文章发表在2021年10月的《Cells》杂志。
CAR T细胞发挥免疫系统功能治疗恶性肿瘤。CAR T细胞涉及自体或供体T细胞的基因修饰，识别特定抗原；然后，细胞内信号触发CAR T细胞激活，进而分泌穿孔素/颗粒酶和炎性细胞因子，杀死肿瘤细胞。除识别肿瘤特异性抗原外，CAR T细胞还可以靶向肿瘤微环境（TME）内与肿瘤的相关抗原（TAA）和免疫抑制细胞。
FDA已批准CAR T治疗顽固性大细胞B淋巴瘤、急性淋巴母细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和多发性骨髓瘤等；抗CD19 CAR T细胞对儿童和成人的复发性B细胞恶性肿瘤有同样的效果，完全缓解率达70%-94%。与化疗药物相比，CAR T细胞具有一些优势，包括可针对多种肿瘤抗原。然而，因缺乏特异性肿瘤抗原，CAR T细胞无法向肿瘤部位运输、避免T细胞活化、增殖和存活，导致对实体瘤CAR T细胞疗法失败。对脑肿瘤的特殊情况，必须考虑药物通过BBB的困难和避免炎症或任何其它治疗的相关毒性。Abramson等报道抗CD19 CAR T细胞可以靶向中枢神经系统弥漫性B细胞大淋巴瘤细胞，说明CAR T细胞可以绕过BBB，该特征支持进一步研究使用CAR T细胞治疗脑肿瘤。某些研究也显示CAR T细胞在儿童CNS中可有效运输。儿童患者的大脑正在发育，任何损伤都可能导致终身副作用。目前，大多数临床试验主要集中在治疗成人胶质母细胞瘤（GBM），已显示一定疗效；证明CAR T细胞治疗脑肿瘤的可行性和安全性，可以进一步扩展针对儿科患者的治疗研究道路。鉴于CAR T细胞治疗的研究，主要针对成人GBM患者和血液系统恶性肿瘤。儿童与成人的中枢神经系统肿瘤存在差异，从成人获得的研究结果不能简单地应用于儿童。因此，新的策略必须适应儿童CNS肿瘤的独特特征。未来的CAR T细胞治疗策略需要考虑肿瘤缺乏TAA、异质性、BBB扩散能力、TME以及临床试验样本量等特性。还需开创新疗法，如Exo-CAR T和纳米技术；其特点和优势，是很有前途的治疗方法。CAR T细胞对实体脑瘤临床试验的成功率较低，是多因素的影响；其中肿瘤抗原表达的异质性、T细胞在肿瘤中有限浸润以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）是主要障碍。对于儿童脑肿瘤，还有其它挑战，包括解剖位置、BBB屏障、CNS的特异性免疫功能，以及避免毒性。对于外科手术治疗，部位是一个关键。在应用CAR T细胞治疗时，必须考虑不同儿童脑肿瘤时的BBB的异质性，例如髓母细胞瘤WNT型存在血管结构异常和BBB失能，有利于抗肿瘤药物进入。了解BBB的状态以及如何控制可以加强CAR T细胞治疗效能。肿瘤微环境TME的组成对于阐明CAR T细胞疗法的治疗反应至关重要。TME是由肿瘤细胞和非肿瘤细胞之间的密切相互作用形成的。不同的免疫抑制细胞有调节性T细胞（Treg）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSCs），它们的表达与免疫抑制、耐受和内环境稳定相关。此外，肿瘤细胞可以表达免疫抑制配体，抑制T细胞活性，增加T细胞耗竭，并促进有害TME的形成。儿童脑肿瘤表现为“冷肿瘤”特性，与CAR T细胞治疗反应密切相关。儿童脑肿瘤中的低肿瘤突变负荷使其几乎不产生新抗原，使得更难找到CAR T细胞治疗的靶点，并影响T细胞活化和免疫治疗的反应。
综上所述，目前CAR T细胞治疗的研究主要针对成人GBM患者和血液系统恶性肿瘤。鉴于儿童和成人中枢神经系统肿瘤的差异，从成人获得的结果可能不适合用于儿童。因此，新的策略必须适应儿童CNS肿瘤的独特特征。未来的CAR T细胞治疗策略，需要考虑肿瘤TAA、异质性、BBB扩散能力、TME以及病患数量等特性。Exo-CAR T和纳米技术，可能是很有前途的新技术。
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