李-佛美尼综合征合并双侧丘脑胶质瘤一例

意大利巴里奥尔多·莫罗大学基础医学、神经科学和感觉器官系神经外科的Raffaella Messina等报告1例LFS合并双侧丘脑胶质瘤的病例；文章发表在2021年4月《Neurology International》杂志。

——摘自文章章节

【Ref: Messina R, et al. Neurol Int. 2021 Apr 22;13(2):175-183. doi: 10.3390/neurolint13020017.】

研究背景

李-佛美尼综合征（Li-Fraumeni syndrome，LFS）是一种由TP53基因突变引起的罕见的高外显率常染色体显性遗传病，容易诱导多种恶性肿瘤的早期发生，如肉瘤、骨肉瘤、乳腺癌和嗜铬细胞瘤等，而在中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤中，最常见的有儿童低级别胶质瘤、髓母细胞瘤和脉络丛癌，以及成人高级别胶质瘤（high-grade glioma，HGG）。而一些患者从儿童时期就会发生多发性肿瘤。据估计，约10%的CNS肿瘤患儿有潜在的癌症易感综合症，其中最常见的就是LFS，其患病率为1:5000-20000。LFS的诊断，需同时满足以下三个标准或TP53基因突变检测阳性：①45岁之前诊断肉瘤；②有45岁之前诊断任何癌症的一级亲属；③有45岁之前诊断任何癌症或任何年龄诊断肉瘤的一级或二级亲属。“乔普雷特修订标准”对LFS测试适应证的经典标准进行整合。

研究方法

患儿足月妊娠，出生后健康；在18个月时出现左侧股直肌肿胀。对患儿进行组织活检，病理结果为横纹肌肉瘤，给予化疗，在9个月后广泛切除肿瘤。术后18个月时，随访MRI显示肿瘤完全切除。家族史包括外曾祖母患有卵巢癌和父亲的52岁表兄患有白血病，不符合LFS的经典诊断标准。20个月时，患儿开始出现右上肢静止性意向性震颤，颅脑MRI提示双侧丘脑恶性肿瘤；立体定向活检结果为高级别胶质瘤。进一步行免疫组化检测为酸胶质纤维蛋白（acid gliofibrillar protein，GFAP）阳性，p53蛋白阳性；B-RAF、肌间线蛋白和IDH-1均为阴性。H3.3K27M蛋白未表达。NTRK1基因融合转录本缺失，而NTRK2基因存在。此时高度怀疑该患儿肿瘤是由基因突变引起。随后进行基因检测，结果显示TP53基因第7外显子突变，最终确认LFS的诊断。患儿无法进行手术治疗，最终在接受17次放射治疗后两个月死亡。

研究结果

作者在PubMed和MeSH数据库中检索“李-佛美尼综合征”和“小儿胶质瘤”，共获得6例小儿LFS合并HGG的病例报道，结果显示肿瘤诊断的中位年龄为8岁。5例有癌症病史的患儿中，4例既往无其它恶性肿瘤病史，1例曾诊断为骨肉瘤。5例肿瘤位置涉及大脑半球，1例涉及丘脑。患儿生存期，3例胶质母细胞瘤患儿死亡，另1例胶质母细胞瘤患者仍存活，但在随访4个月后出现疾病进展。2例诊断为间变性星形细胞瘤，其中，1例在17个月后死亡，另1例随访8个月无疾病进展的迹象。有研究显示，LFS患者发生脑肿瘤的中位年龄为16岁，约40%患儿在18岁时患癌症。丘脑HGG占儿童HGG的13%，预后极差。作者报告的LFS合并双侧丘脑HGG患儿是首例，患儿在发现横纹肌肉瘤时其家族史没有显示任何可以诊断为LFS的标准，因此该患儿没有进行基因筛查。然而，根据新的“乔普雷特修订标准”，应该在患者确诊横纹肌肉瘤胚胎间变性亚型时高度怀疑LFS，而定期进行颅脑MRI筛查可能的中枢神经系统病变得到早期诊断。

研究结论

综上所述，LFS合并HGG在儿童群体中极为罕见，其生存率极低，尤其是在无法进行手术的情况下。LFS合并HGG的发病机制还有待进一步的遗传学研究，寻求有效的多模式治疗方法。此外，该病例也是首例儿童胶质瘤中TP53基因和NTRK2基因同时发生突变。作者希望对具有挑战性的病例深入研究，从而为患者提供最佳的治疗方案。

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