目的:

大多数垂体瘤是散发的（sporadically ），没有遗传学上可识别的种系异常（without a genetically identifiable germline abnormality），存在有少量但不断增加的易导致垂体瘤发生的遗传缺陷，或是孤立的(例如，芳香烃受体相互作用蛋白，AIP)，或是肿瘤易感综合征的一部分(例如，多发性内分泌瘤(MEN) 1型，Carney综合征，McCune-Albright综合征或与副神经节瘤相关垂体瘤)[a small but increasing proportion present with a genetic defect that predisposes to pituitary tumour development, either isolated (e.g., aryl hydrocarbon receptor-interacting protein, AIP) or as part of a tumour-predisposing syndrome (e.g., multiple endocrine neoplasia (MEN) type 1, Carney complex, McCune-Albright syndrome or pituitary tumour and paraganglioma association).]。散发性垂体腺瘤的基因改变可能包括体细胞突变(如GNAS, USP8)[Genetic alterations in sporadic pituitary adenomas may include somatic mutations (e.g., GNAS, USP8). ]。

在这篇综述中，我们采取了一个实用的方法：在不同的表现情况下，如肿瘤类型、家族史、发病年龄和患者的附加临床特征，应考虑有哪些遗传综合征。

设计:

回顾最近在垂体瘤遗传学领域的文献。

结果:

在垂体疾病的管理中对明显少数的患者推荐行基因检测。了解该疾病的遗传基础有助于识别患者和高危家族成员，促进早期诊断，从而获得更好的长期结果，并为肿瘤发生开辟新的途径。

结论:

我们提供简明的垂体瘤遗传学概述，并讨论了目前的挑战和在临床实践中这些遗传学发现的含义。

1|背景

垂体瘤通常被认为是由腺垂体细胞产生的单克隆新生物，具有异质性，且在很大程度上仍不清楚其分子机制。垂体瘤占成人颅内肿瘤的16%，排在脑膜瘤和胶质瘤之后。大多数垂体瘤是生长缓慢的良性肿瘤，然而，由于激素分泌的改变和肿瘤肿块占位效应，它们可造成相当大的致死致残率。在人群研究中，最常见的垂体瘤是泌乳素瘤(40%-66%)，其次是临床无功能垂体腺瘤(NFPA, 15%-43%)，生长激素瘤(肢端肥大症或巨人症，8%-16%)，促肾上腺皮质激素瘤(库欣病，2% -6%)和罕见的促甲状腺素瘤(<1%)。由于大多数泌乳素瘤是采用药物治疗的，在外科诊断的报告中没有记录，因此相对的流行可能反映了手术与非手术治疗的报道偏差。大多数垂体瘤发生于局部，而有些(30% - 40%)会压迫或侵袭周围组织，更罕见的(约0.2%)引起转移。最近也用垂体神经内分泌瘤(PitNET)这个术语，以更好地反映这种潜在的局部区域和远处进袭性（better reflecting this potential locoregional and distant aggressiveness）。

垂体瘤患者通常没有垂体腺瘤家族史，在绝大多数情况下不能检测到种系改变或嵌合改变，而在促肾上腺皮质激素瘤中，常见有泛素特异性蛋白酶8 (ubiquitin‐specific protease 8，USP8)的反复体细胞突变，和在生长激素瘤中常见有鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α刺激多肽(guanine nucleotide‐binding protein α‐stimulating polypeptide， GNAS)基因的反复体细胞突变。遗传性垂体瘤是罕见的(约5%)，但现在能很好地认识有家族性疾病或明显散发的患者。散发性患者可能有新的种系突变(de novo germline mutation)(如大多数由于GPR101重复[GPR101 duplications)]而导致的X连锁肢端肥大巨人症( X‐linked acrogigantism,XLAG)患者)、嵌合突变（mosaic mutations）(McCune Albright综合征[GNAS突变]或XLAG)或家族史被掩盖，例如，低外显率(芳香烃受体相互作用蛋白，AIP)或低基因印记（imprinting）(SDHD)(表1)。遗传缺陷可导致垂体瘤的发生，或作为孤立袭疾病(AIP，GPR101)或作为肿瘤易感综合征的一部分:多发性内分泌瘤(MEN) 1型(MEN1)，MEN 4型(CDKN1B)或其他细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂(CDKN1A, CDKN2B或CDKN2C)， MEN5型(MAX)，垂体瘤和嗜铬细胞瘤或副神经节瘤(SDHx)，卡尼复合征(Carney complex)(PRKAR1A)和在林奇综合征(Lynch syndrome，[遗传性非息肉病性结直肠癌]）(MSH2和PMS2)背景下出现垂体腺瘤的潜在风险。引起肿瘤易感性综合征的种系突变基因也可以通过体细胞改变促进散发性肿瘤的肿瘤发病机制(表1)。然而，垂体瘤相关基因很少有这种情况。GNAS在肿瘤组织中是常见的体细胞突变，在McCune Albright综合征中是嵌合突变。GPR101一直被认为是种系或嵌合突变。了解垂体瘤的遗传背景可以帮助早期诊断并获得更好的结果。此外，了解它们的分子机制也可能为靶向药物治疗开辟道路，甚至对散发性肿瘤。在这篇综述中，我们总结了与垂体瘤相关的基因和综合征。

2|种系突变或嵌合突变（GERMLINE OR MOSAIC MUTATIONS ）

与垂体瘤相关的种系突变患者可分为只导致垂体疾病(孤立性垂体瘤)和引起综合征性疾病的患者。前一组包含有种系AIP和GPR101突变的血缘关系（contains kindreds with），最近可能描述了CABLES1的改变以及大量未识别有基因异常的FIPA（家族性孤立性垂体瘤）家族，而后一组包含MEN1、MEN4和最近建议的MEN5、Carney 复合征、副神经节瘤相关基因(SDHx)的相关疾病、DICER1综合征、Lynch综合征和McCune Albright综合征。

术语总称“家族性孤立性垂体瘤(FIPA)”是指至少有两个家族成员患有垂体瘤而没有其他相关肿瘤。在FIPA家族中的大多数(90%)，已知的垂体腺瘤易感基因中未发现种系突变。另一方面，在明显散发的病例(所谓的单纯病例)中也可以发现种系突变，原因要么是像XLAG综合征中常见的重新突变（de novo mutations），要么如AIP突变的病例，外显率低，因此家族史不明显，或者只是家族成员中缺乏关于该疾病的信息。FIPA是一种表型差异显著的异质性疾病。虽然可以区分同质性(所有家族成员中有相同的肿瘤类型)和异质性(家族成员中有不同的肿瘤类型)家族，但常见的生长激素泌乳素细胞瘤、其他多激素的或临床静默性激素产生的表型使其变得更加复杂[While homogeneous (same tumour type in all family members) and heterogeneous (different tumour types in family members) families can be distinguished, this is made more complex with common somatomammatroph, other multihormonal or clinically silent hormone‐producing phenotype]。

2.1 |芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)

在约10%的FIPA家族中，有AIP基因种系杂合失活突变（Germline heterozygous inactivating mutations in the AIP gene），呈有不完全外显的常染色体显性遗传（show an autosomal dominant inheritance pattern with incomplete penetrance）。在孤立性产生生长激素的肿瘤的家族中，大约有一半在该基因中存在突变。AIP基因编码一个330个氨基酸的伴侣蛋白，涉及许多过程，包括亚细胞运输、核受体稳定性和反式激活潜能（The AIP gene encodes a 330‐amino‐acid co‐chaperone involved many processes, including subcellular trafficking, nuclear receptor stability and transactivation potential.）。我们假设AIP在垂体中起着肿瘤抑制器的作用，这一假设得到以下事实的支持:突变是功能突变的缺失，在AIP突变的垂体瘤中存在正常的基因拷贝(通常是由于染色体11q13部分区域的缺失的杂合性缺失，[LOH，loss of heterozygosit])。在18岁以下的散发性垂体大腺瘤患者中，高达20%的患者中发现种系AIP突变，(而在未选择的散发性垂体瘤患者中只有3%发现有种系AIP突变)。

AIP突变的患者通常表现为生长激素瘤，混合体生长激素泌乳素瘤或泌乳素瘤(10%)，很少出现临床静默性生长激素瘤，只有一例促甲状腺素瘤。也有几例生长激素细胞增生伴或不伴相关肿瘤的患者。前瞻性筛查发现了临床无功能的微腺瘤患者，尚不清楚其组织学性质。存在的AIP突变通常与年轻的大腺瘤相关，该大腺瘤通常具有侵袭性特征和卒中易感性，对第一代生长抑素类似物的反应较差，而在某些情况下对第二代生长抑素类似物表现出良好的反应。因此，AIP突变阳性患者的表现有一个谱系，从5岁以下发病到直到较大年龄才可检测到疾病，其中在青少年发病时表现为进袭性疾病是外显患者中最典型的临床表现。

作为分子伴侣（a chaperone,），AIP有几个互动伙伴（several interacting partners）。虽然用芳香烃受体(aryl hydrocarbon recepto，AhR)给蛋白质命名，在垂体瘤的发生方面，它们的相互作用已得到研究，迄今为止尚未表明有因果关系。AhR是一种配体激活的转录因子，其客户蛋白（client proteins）包括关闭cAMP通路的磷酸二酯酶4型(type 4 phosphodiesterase，PDE4)。AhR在生长激素瘤和NFPA中普遍（ubiquitously）表达，并且在散发性生长激素瘤中，AhR基因多态性与进袭性肿瘤行为相关（an AHR gene polymorphism was associated with aggressive tumour behaviour in sporadic somatotrophinomas.）。导致对第一代生长抑素类似物反应减弱的分子因子已得到广泛讨论；低生长抑素受体2型(SSTR2)，高SSTR5TMD4和低SSTR2/SSTR5比值表达，或缺乏ZAC1。在细胞质膜上，AIP在表达PIT1细胞的RET凋亡通路的初始步骤中起着重要作用（At the plasma membrane, AIP plays an essential role in the initial steps of the RET‐apoptotic pathway in PIT1 expressing cells）。AIP的缺失或致病性突变阻断了该通路，促进了垂体瘤特有的RET生存通路。这种机制也可以解释AIP相关肿瘤独特的组织和细胞类型特异性，因为PIT1和RET通常只在生长激素细胞和泌乳素细胞中表达。在AIP突变阳性肿瘤中，与促癌特征、高cAMP水平和对第一代生长抑素类似物的反应受损有关的microRNA 34a (miR 34a)被发现上调。在体外，miR-34a直接靶向GNAI2基因，该基因编码Gαi- 2信号，是cAMP合成的抑制因子，已知在AIP突变阳性肿瘤中下调。此外，与散发性肿瘤相比，AIP突变阳性肿瘤被大量的巨噬细胞浸润，且有上皮细胞向间质细胞的转化途径（AIP‐mutation‐positive tumours are infiltrated by a larger number of macrophages and a switched epithelial‐to‐mesenchymal transition pathway when compared to sporadic tumours）。

2.2 |无已知突变的家族性孤立性垂体瘤（FIPA）家族

大多数(90%)的FIPA家族没有已知的基因突变(见图1)。尽管该遗传模式可以兼容外显率很低的单基因常染色体显性遗传，但更有可能以遗传寡基因模式（Although the inheritance pattern could be compatible with monogenic autosomal dominant with very low penetrance, an oligogenic model of inheritance is more likely）。在318个AIP突变阴性(和GPR101) FIPA家族的国际FIPA联盟队列中，21%有同质性肢端肥大症(占146个同质性AIP阴性家族的46%)，32%的至少一个成员有肢端肥大症的异质性FIPA(占172个异质性AIP突变阴性家族的54%)。虽然不像AIP突变阳性患者那么常见，但在该研究中，AIP突变阴性患者最常见的亚型是生长激素瘤。在异质性组(172个亲属关系[kindreds])中，29%有肢端肥大症和泌乳素瘤，26%有肢端肥大症和NFPA(无功能垂体腺瘤), 4%有肢端肥大症和库欣病。这些家族通常只有两到三名已知患有这种疾病的患者。该病很少发生在儿童时期(≦18岁)，但更多发生在成年期(AIP阴性FIPA患者队列中诊断时的平均年龄为38岁)。对于AIP阴性的FIPA，不可能建立准确的外显率。将AIP阳性的与AIP阴性的FIPA家族作比较，AIP阴性的FIPA家族患病人数明显减少，提示外显率较低。

图1.家族性孤立性和散发性垂体瘤中种系突变和体细胞突变的分布。(A) FIPA患者中已知的种系突变:约10% AIP，<1% GPR101。大多数(90%)的FIPA家族没有已知的基因突变(灰色部分)。(B)散发性垂体腺瘤的临床亚型:生长激素瘤(8% -16%)，泌乳素瘤(40%-66%)，NFPA(15% -43%)，促肾上腺皮质激素瘤(2%-6%)和促甲状腺素瘤(<1%)(内圈)。相关临床亚型的饼图。垂体瘤中复发的体细胞突变:生长激素瘤:约40% GNAS，促肾上腺皮质激素瘤:40%-60% USP8(外圆，黑色)。大多数垂体瘤没有已知的驱动基因突变(外圈，灰色）。

2.3 | XLAG (GPR101)

X连锁肢端肥大巨人症(The X linked acrogigantism，XLAG)综合征是一种罕见的疾病，其特征是儿童早期发病的肢端肥大巨人症。在儿童出生后的头几年因过高的GH和IGF 1水平，出现垂体巨大（ Pituitary gigantism ）和肢端肥大症的临床症状而影响儿童。该疾病外显率为100%，被认为是FIPA的两种确定的遗传原因之一。 XLAG是由GPR101基因的种系或体细胞嵌合复制而导致功能增益效应所引起的（XLAG is caused by germline or somatic mosaic duplications of the GPR101 gene resulting in a gain of function effect）。GPR101(位于X染色体Xq26.3上)编码G蛋白偶联受体，是cAMP通路的强激活剂。GPR101主要在下丘脑表达，其功能尚未得到完全探索，但至少在一些患者中可以看到生长激素释放激素(GHRH)水平的升高，GHRH-GH轴的失调似乎是GPR101表达上调的核心。GPR101重复在女性中更常见(80%的患者，这超出了预期的66%，因为位于X染色体上的基因)，作为一种新的种系突变。大多数代表人类最高的男性，都有体细胞嵌合现象，而在描述的三个家族中，传播是由母亲传给儿子的（Most males, who represent the tallest humans,  have somatic mosaicism, while in the three families described, transmission occurred from mother to son.）。垂体瘤，最常见的(95%)有显著的泌乳素共同分泌（significant prolactin co‐secretion），不像AIP突变的患者那样具有进袭性，在25%的患者中，是垂体增生而不是肿瘤是疾病的原因。

2.4 |实验基因

在FIPA中有潜在作用的CABLES1和CDH23的实验数据是可用的，但这些目前正在等待进一步的研究，并不是常规测试的一部分。

2.4.1 | CABLES1

在182例库欣病患者队列中，在2例儿童和2例患有侵袭性促肾上腺皮质激素瘤和严重库欣病的年轻人中发现CDK5和ABL1酶底物1的4种错义种系变体(CABLES1)，尽管在肿瘤水平上未检测到杂合性缺失（LOH）。 CABLES1 (18q11.2)是一种肿瘤抑制因子，其编码的蛋白质是一种细胞周期进程的负调节因子，在促肾上腺皮质激素细胞的糖皮质激素反应中被激活，在大多数(约55%)促肾上腺皮质激素瘤中被下调或缺失[CABLES1 (18q11.2) is a tumour suppressor and encodes a protein that is a negative regulator of cell cycle progression activated in corticotroph cells in response to glucocorticoids and is downregulated or lost in the majority (~55%) of corticotrophinomas.]。需要进一步的验证研究来评估CABLES1突变在库欣病和/或其他垂体瘤患者中的发生情况。

2.4.2 |钙黏蛋白（ Cadherin）相关23 (CDH23)

CDH23种系突变已被认为是发生散发性和家族性垂体瘤的危险因素。一项研究调查了125例散发性垂体瘤患者，发现CDH23的15个潜在致病性种系变异。CDH23编码钙粘蛋白相关23，钙粘蛋白相关23是钙粘蛋白超家族的成员，参与细胞间粘附。在1个有2例生长激素瘤和2例NFPA瘤的FIPA家系中识别出CDH23基因的杂合错义突变。纯合CDH23突变与耳聋和Usher综合征（遗传性耳聋-色素性视网膜炎综合征）相关。 CDH23是一个具有显著异质性的大基因(71个外显子，编码3354个氨基酸)。迄今为止，还没有功能性数据来解释这些突变如何参与垂体瘤的发生，也没有垂体瘤与Usher综合征相关的报道，因此仍不清楚它们对垂体瘤发生的致病性。

3 |综合征疾病

3.1 |多发性内分泌瘤1型(MEN1)

MEN1是一种多器官遗传性肿瘤疾病，有三种主要表现:甲状旁腺肿瘤导致原发性甲状旁腺功能亢进，胰腺神经内分泌肿瘤和大约30% - 40%的垂体瘤，此外还有胸腺、皮肤和肾上腺肿瘤。如果(1)患者有两处或多处MEN1相关肿瘤;(2)患者有MEN1和与MEN1相关肿瘤的一级亲属;(3)具有MEN1突变的突变基因载体，但没有MEN1临床、生化或结构证据。潜在的遗传缺陷通过常染色体显性模式遗传，即MEN1基因的功能突变缺失，通常伴随在体细胞水平上另一个等位基因的第二次改变。大多数患者发生在家族背景下(高达90%);或作为新生突变(10%的患者)，虽然该综合征总体上显示完全外显率，95%以上的患者50岁出现生化改变，垂体方面有约40%的外显率。MEN1基因(11q13)编码menin, menin是一种肿瘤抑制蛋白，在转录调控、基因组稳定性、细胞分裂和细胞周期控制中发挥重要作用。大约15% - 20%的家族性MEN1患者首先表现有垂体瘤，这在平均发病年龄为40岁的女性中更为常见。根据数据收集的方式，与MEN1相关的垂体瘤类型略有差异。在临床队列中，泌乳素瘤是最常见的(60%)，通常始于儿童时期，其次是肢端肥大症(25%)，NFPA(15%)，促肾上腺皮质激素瘤(5%)，而前瞻性筛选队列中有42%的泌乳素瘤，42%的NFPA(其中许多只有几毫米，难以与常见的意外偶发瘤区分)，7%的肢端肥大症，混合性肿瘤和促肾上腺皮质激素瘤占其余的。关于肢端肥大症，我们始终需要记住GHRH引起的肢端肥大症甚至巨人症在MEN1中是真实可能的。伴体部MEN1突变的散发性垂体瘤很少见(3.5%)，但在大多数垂体瘤中menin水平降低，而在转移性垂体癌中不存在menin。

3.2 |MEN4

MEN4 具有MEN1样表型，约40%的患者发生原发性甲状旁腺功能亢进和垂体瘤(泌乳素瘤、生长激素瘤、促肾上腺皮质激素瘤和NFPA)，但MEN1基因功能完整。在家族筛查发现的MEN4突变携带者中，NFPA被描述为最常见的垂体瘤。由于该疾病罕见，尚不能评估外显率和基因型表型相关性。这些垂体瘤的中位诊断年龄在30至79岁之间，通常不具进袭性，且对治疗反应较好。而MEN4最初是在具有MEN1和MEN2混合肿瘤的大鼠中观察到的，是由于(由CDKN1B编码)细胞周期抑制剂p27的突变，其他细胞周期抑制剂突变[CDKN2B (p15)， CDKN2C (p18)和CDKN1A (p21)] 。CDKN1B也在少数儿童促肾上腺皮质激素瘤中被发现。

3.3|Carney复合征

Carney 复合征是一种罕见的杂合子，常染色体显性遗传病，伴有多种内分泌和非内分泌症状，包括垂体增生或具有完全外显率的肿瘤。如果存在两个或两个以上的主要标准，或者存在一个主要标准，并且存在受影响的一级亲属关系或已知的失活PRKAR1A突变，该疾病可能在临床上确诊。主要标准为皮肤斑点性色素沉着、皮肤的 及心脏的黏液瘤、原发性色素性结节性肾上腺疾病(PPNAD)、肢端肥大症、大细胞钙化支持细胞瘤或特征性睾丸钙化、甲状腺癌或多发低回声结节、乳腺导管腺瘤、砂粒体黑色素雪旺氏瘤、蓝色痣和骨软骨黏液瘤[ The disorder may be established clinically if two or more major criteria are present or one major criterion and an affected first degree relative or a known inactivating PRKAR1A mutation is present. Major criteria are spotty hyperpigmentation of the skin, cutaneous and cardiac myxomas, primary pigmented nodular adrenal disease (PPNAD), acromegaly, large cell calcifying Sertoli cell tumour or characteristic calcification of testis, thyroid carcinoma or multiple hypoechoic nodules, breast ductal adenoma psammomatous melanotic schwannomas, blue naevus and osteochondromyxoma)]。大量的缺失会导致更严重的疾病，在相当少数的单纯性病例中存在从头突变。PRKAR1A基因(17q23 24)编码PKA调节亚基1α型，且起着肿瘤抑制基因的功能。虽然大多数(约70%)患者有GH轴动态异常和IGF 1水平升高，但只有10%的患者有活跃的肢端肥大症，通常伴有高泌乳素血症，通常在三十岁出现。由于肾上腺库欣综合征是一种常见的表现，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤很少有报道。

3.4 |垂体瘤和嗜铬细胞瘤或副神经节瘤(3Pa综合征)

3P关联(3Pa)综合征是一种非常罕见的疾病，表现为嗜铬细胞瘤/副神经节瘤和垂体瘤，特别是泌乳素瘤和生长激素瘤。它们更多表现为大腺瘤，表现具有进袭性行为，更多需要手术治疗。与SDH相关的垂体瘤表现出以胞浆内空泡为特征的独特组织学。在散发性垂体瘤中SDHx体细胞突变非常罕见。

此外，最近有研究认为MAX基因是MEN1和MEN2异常家族中一种新兴的多发性内分泌瘤形成基因。种系MAX突变可能包括一种表型，包括典型的男性内分泌疾病(嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、垂体和甲状旁腺疾病)以及非内分泌肿瘤，特别是神经嵴起源的肿瘤[Germline MAX mutations may encompass a phenotype including classic MEN endocrinopathies (pheochromocytoma, paraganglioma, pituitary and parathyroid disease) in addition to nonendocrine tumours, particularly those of neural crest origin)]。对该基因的研究正在建立除嗜铬细胞瘤/副神经节瘤之外的新的男性表型，迄今为止，这一观察结果对诊断或治疗没有实际的影响。  

3.4.1 | DICER1

DICER1综合征仅在儿童早期(<2岁)表现为早发肿瘤。该疾病的特征是胸膜肺母细胞瘤（pleuropulmonary blastomas）、Sertoli Leydig细胞瘤（Sertoli Leydig cell tumours）、甲状腺或甲状腺肿瘤（goitre or thyroid tumours）的风险增加，较少见的是肉瘤、发育不良和垂体母细胞瘤（more rarely sarcomas, dysplasias and pituitary blastomas）。

垂体母细胞瘤，目前被视为DICER1综合征的病理特征，其外显率低(<1%)，但在儿童早期(发病年龄在7 和24个月之间)有潜在的致命性。婴儿垂体母细胞瘤表现为大的分泌ACTH的垂体母细胞瘤、库欣病和尿崩症，预后不良。最近，报道了1例微泌乳素瘤患者出现种系的DICER1突变;虽然这看起来更像是两种疾病之间的巧合而不是因果关系。

DICER1是一种常染色体显性疾病，由DICER1基因(14q32.13)失活的种系突变引起，该基因编码III型核糖核酸内切酶，该酶将前体miRNA切割成成熟的miRNA，进而调控mRNA表达。

3.5 |Lynch综合征

Lynch综合征(又称遗传性非息肉病结直肠癌/HNPCC，hereditary non polyposis colorectal cancer/HNPCC)是一种常染色体显性遗传病，其特征是由于涉及DNA错配修复的基因(MSH2、MLH1、MSH6、PMS2和EPCAM)的种系突变导致多种癌症的较高风险。结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌和恶性脑肿瘤，通常与此相关Lynch综合征患者中有少数进袭性垂体瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤或垂体癌、大泌乳素瘤和NFPA（无功能垂体瘤）。这些症状或是有症状表现的一部分，或是疾病的孤立表现。在某些患者中，垂体存在杂合性缺失（LOH），而在一个患者中描述的微泌乳素瘤可能是一种表型，因为在该病例中，由于微泌乳素瘤的高患病率，并没有证实杂合性缺失（LOH）。虽然促肾上腺皮质激素瘤通常被认为是罕见的垂体瘤亚型，但在Lynch综合征相关的垂体瘤中,它们的比例过高，占报道的大腺瘤的75%。

3.6 |神经纤维瘤病1型(NF1)

神经纤维瘤病1型(NF1)综合征，也被称为von Recklinghausen（冯·雷克林豪森）病，表现为神经纤维瘤，café‐aulait（咖啡牛奶）斑，低级别视神经胶质瘤，偶尔伴有嗜铬细胞瘤和其他肿瘤，有神经纤维瘤蛋白1 (neurofibromin 1，NF1)基因(17q11.2)杂合子功能缺失的患者(17q11.2)会完全外显。神经纤维蛋白是一个肿瘤抑制基因，是有RAS/MAPK通路（RASopathy）突变的遗传综合征之一。NF1不表现有垂体瘤。然而，大约10%的NF1和视神经胶质瘤儿童表现为IGF-I和GH超量的临床肢端肥大症。尚不清楚GH/IGF-1轴异常激活的机制，可能是由于视神经胶质瘤对下丘脑调节因子的破坏，下丘脑GPR101的作用也被提及。其中一些孩子会患上巨人症，可能需要治疗，而生长激素和IGF-1水平的增加往往会在以后的生活中得到改善。

3.7 | McCune Albright综合征

McCune Albright综合征是一种罕见的遗传性疾病，表现为三联多骨性纤维结构不良，café aulait（咖啡牛奶）斑和性早熟(the triad polyostotic fibrous dysplasia, café‐aulait macules and precocious puberty)。其他内分泌疾病包括生长激素超量、结节性肾上腺增生引起的皮质醇增多症和甲状腺功能亢进，但最近也有胰腺和肝脏肿瘤的报道。在McCune Albright综合征患者中观察到高达20%的生长激素分泌超量，但只有大约50%的患者存在分泌生长激素的垂体瘤或可通过影像学检查检测到的垂体增生。McCune Albright综合征，除了生长激素瘤外，还可能发生生长激素泌乳素细胞瘤和分泌泌乳素的瘤。该疾病是由在早期合子阶段发生的GNAS基因中体细胞激活突变引起的，导致该突变的体细胞嵌合（The disorder is caused by somatic activating mutations in the GNAS gene that occur at an early postzygotic stage leading to somatic mosaicism of this mutation.）。 GNAS编码鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α刺激多肽，突变导致腺苷酸环化酶、cAMP水平和PKA活性的组成性增加，导致持续的GH高分泌和细胞增殖（GNAS encodes for guanine nucleotide‐binding protein α‐stimulating polypeptide and the mutation results in gain‐of‐function with constitutively increased adenylate cyclase, cAMP levels and PKA activity leading to persistent GH hypersecretion and cell proliferation. ）。由于嵌合体水平的变化，表型的程度包含了广泛的严重程度。

4 |体细胞突变

垂体瘤中反复出现的常见体细胞突变仅限于在促肾上腺皮质激素瘤中，编码泛素特异性肽酶8的USP8，以及在生长激素瘤中的GNAS(见图1)。下一代测序研究试图识别进一步的反复体细胞突变，但这些明显低于GNAS和USP8。在一些罕见的病例中也发现了一些其他基因(在促肾上腺皮质激素瘤中的BRAF,USP48和NR3C1，在泌乳素瘤中的SF3B，在进袭性和/或转移性肿瘤中的ATRX和TP53，在生长激素瘤中的一些钙通路基因)，但还需要进一步的证实和功能研究。一个更详细的研究例子是Heaney小组对编码核糖皮质激素受体(GR)的NR3C1基因突变的研究。他们从携带GR突变的患者身上发现了49个连续肿瘤中的3个(6.1%)。体外研究表明，3个确定的体细胞GR突变均能促进细胞增殖，消除糖皮质激素依赖的核GR转位，并损害糖皮质激素介导的POMC抑制。

4.1 | GNAS复合位点（ complex locus） (GNAS)

GNAS是第一个在散发性垂体瘤中发现的体细胞突变基因，在40%的散发性生长激素瘤中出现，受影响的R201和Q227两个氨基酸已被证明是许多不同类型肿瘤的体细胞突变。这些变异通常在老年患者中发现，这些肿瘤体积较小，侵袭性较低，对第一代生长抑素类似物反应良好。 GNAS是一个印迹基因，垂体瘤的突变总是位于母体等位基因。在生长激素瘤中未发现其他反复发生的体细胞突变。

4.2 | 泛素特异性肽酶8 (USP8)

在40% -60%的散发性促肾上腺皮质激素瘤(包括儿科患者和Nelson综合征患者)中，发现存在泛素特异性蛋白酶8 (USP8)编码基因的体细胞突变。发现的变异均位于该蛋白的14-3-3结合域，该结合域通常保护USP8蛋白不被切割成更活性更短的形式。突变的USP8蛋白显示出较高的去泛素酶活性，导致表皮生长因子受体信号转导增强和阿黑皮素原的转录增加（resulting in enhanced epidermal growth factor receptor signalling and increased transcription of pro‐opiomelanocortin.）。到目前为止，表皮生长因子受体是最具特征的USP8靶点，它在促肾上腺皮质激素瘤发生、刺激ACTH合成和在分泌中发挥重要作用（epidermal growth factor receptor is the best‐characterized USP8 target,which plays a major role in corticotroph tumorigenesis, stimulating ACTH synthesis, and secretion）。

具有USP8突变的库欣病患者，更多是女性，诊断年纪较轻，倾向于藏匿较小但激素更活跃的肿瘤（Patients with USP8 mutations present with Cushing's disease, are more frequently women, diagnosed at a younger age, and tend to harbour smaller but hormonally more active tumours）。它们显示出较差的术后结果和较早发生的复发风险较高。相反，它们的进袭性较低，表现出较高的SSTR5表达，表明对第二代生长抑素类似物帕瑞肽（pasireotide）的反应更有利。USP8的种系突变非常罕见，除了一例年轻患者报告的新生种系杂合子突变，该患者病史复杂，包括异形特征（dysmorphic features）和严重复发的库欣病。

5 |分子基因检测面临的挑战和建议

在过去的20年里，对垂体瘤患者及其家属应用分子基因检测发生了显著的变化。在英国，要求临床医生对受影响的患者进行基因检测而不是临床基因服务（here is a move for clinicians ordering genetic testing of affected patients rather than the clinical genetic service,），因此，内分泌科医生充分了解基因检测的理论背景、实践细节和后果是至关重要的（ it is key that endocrinologists are fully aware of the theoretical background and practical details and consequences of genetic testing）。初始测试越来越多地采用基于全套的测试。我们可以考虑两个问题:(1)哪些垂体肿患者需要进行基因检测？(2)在家族成员携带者中应该进行哪些临床筛查？[(1) which patient with pituitary tumour need genetic testing, and (2) what clinical screening should be done in carrier family members]。

1)建议将分子基因检测用于:(i)有垂体瘤或相关综合征家族史的患者，(ii)有早期起病的垂体瘤的患者，或(iii)临床特征提示为综合征的患者[ (i) patients with a family history of pituitary tumours or relevant syndromic disease, (ii) with early‐onset pituitary tumours, or (iii) with clinical features suggestive for a syndromic setting]。

让我们举个例子:一个青春期前的10岁男性患有大泌乳素瘤。如果有任何MEN1综合征表现或MEN1突变携带者状态的明显阳性家族史，则直接提示进行MEN1检测。如果唯一的阳性家族史是祖父的肾结石呢?

关于检测的争论:垂体瘤可能是MEN1的第一表现(21%)，也是与AIP相关疾病的唯一表现。MEN1中有很好的从头突变（De novo mutation）(10%)，而与AIP相关疾病中存在不完全外显。在一组没有阳性家族史的儿科泌乳素瘤患者中，10%有MEN1突变,7%有AIP突变。结果表明，对家族成员在疾病的早期阶段识别出突变是有益的（There is documented benefit for family members for identifying mutations in early stage of a disease）。反对测试的理由在于:考虑到低机率的阳性发现，会增加家族焦虑，发现不能确定显著性的变异的风险及其成本（There is documented benefit for family members for identifying mutations in early stage of a disease）。如果患者拒绝基因检测，临床筛查可能的MEN1相关表现(血清钙、甲状旁腺激素、垂体功能和肠肽检测[serum calcium, parathyroid hormone, pituitary function and gut peptide testing)])仍然是一种有利于患者和可能的家族成员的方法。

诊断Carney复合征，通常是通过临床确诊的，但突变检测可以帮助确认诊断并支持对年轻家族成员的基因筛查。在SDHx突变的患者中，垂体很少是第一表现。如果垂体瘤中存在特有的细胞质内空泡（the unique feature of intracytoplasmic vacuoles is present in the pituitary tumour,），则应考虑SDHB的免疫组化，如果没有其表达，则进行种系基因检测。

在无综合征的情况下，对年轻起病的分泌GH的垂体瘤，AIP检测是关键。由于外显率低，散发性病例或家族性病例均需要考虑到。泌乳素瘤，(通常为大泌乳素瘤，尽管微泌乳素瘤也被描述为有无意义的AIP突变)，也可在有AIP突变阳性患者中发现(10%)。要注意表型，在AIP-FIPA家族中有很好的描述，在MEN1中也有描述。大多数情况下，X连锁肢端肥大巨人症的诊断可以通过临床确诊，并应进行GPR101重复基因检测。如果比较基因组杂交(CGH)阵列对血液来源的DNA呈阴性，而表型是固定的，则可以使用其他检测更小的重复的技术(例如，拷贝数变异数字液滴PCR43)或检测受影响组织的嵌合XLAG突变用于确定种系突变[ If comparative genomic hybridization (CGH) array is negative on blood‐derived DNA while the phenotype is firm,alternative techniques detecting smaller duplications (e.g., copy number variation digital droplet PCR43) or testing affected tissues for mosaic XLAG mutations43,46,47 are used to identify germline mutations.]。

(2)临床筛查已确定的携带者家族成员是至关重要的，因为早期发现垂体或其他异常可能带来更成功的治疗和更好的预后。筛查取决于个体的疾病。在有MEN1的情况下，应该遵循已发布的指南，也可以考虑将临床筛查用于MEN1样表型。在Carney复合征中，大多数垂体异常发生在IGF1和泌乳素轴。在SDHx突变的患者中，垂体瘤的外显率较低，因此建议将初始身体MRI扩展到垂体蝶鞍，然后每3至5年复查一次。对于SDHx突变携带者，由于这种相关性的罕见性，很难推荐作常规筛查，尽管将颈部MRI筛查范围向头部扩大仅几厘米就可以覆盖垂体窝区域。

DICER1综合征表现为早期起病的垂体瘤(<2岁)，因此根据目前的经验，可能不需要筛查2岁以后的垂体疾病。

对于AIP突变携带者，我们建议从4岁到童年和青春期监测其生长和青春期发育。除非由于临床或生化体征需要更早地进行，建议在儿童10岁左右进行基线垂体MRI检查，此时无需麻醉即可进行MRI检查，并应每5年重复一次，直到30岁。在这个年龄以后，发生垂体瘤是不可能的，我们建议减少甚至停止临床随访。

对于没有明显AIP突变的FIPA家族成员，外显率总体较低，发病年龄为中年，类似于散发性垂体瘤。因此，对于临床研究之外的大量家族成员，很难建议定期随访;然而，我们建议对可能的症状和体征进行教育。

在GPR101突变的患者中，有100%的外显率，并且在妊娠期间已检测到一例垂体瘤患者。对患者可以接受胚胎植入前基因检测（preimplantation genetic testing）。对家族成员进行长期临床随访和持续级联检测可以在早期发现疾病（Long‐term clinical follow‐up and continuing cascade testing of family members could identify disease at an early stage.）。特别是在低外显率疾病，对明显未受影响的家族成员携带者的随访是一个挑战。它有潜在的危险，导致相关人员的“筛查疲劳”，携带者的焦虑，以及意外发现的披露（Long‐term clinical follow‐up and continuing cascade testing of family members could identify disease at an early stage.）。

6 |结论

总之，对相当少数的患者，在垂体疾病的管理中建议基因检测。了解该疾病的遗传基础有助于识别患者和有风险的家族成员，有助于早期诊断，从而获得更好的长期结果，并有助于更好地了解其肿瘤发生(表1)。

表1在垂体瘤发生中有关联的种系突变、嵌合突变和体细胞突变。