低剂量贝伐珠单抗治疗放射性脑损伤长期获益病例一例（神经放疗系列五）---浙二神外周刊（第370期）

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前言

辐射损伤是肿瘤放疗最主要的并发症之一，可分为急性（放射期间）、早期延迟（放射治疗后12周）以及晚期（辐射后数月至数年）阶段^[1]。其中晚期损伤常表现为放射性坏死。放疗靶区和单次放射剂量是2个决定放射性坏死发生率及严重程度的重要因素。其中，高分割剂量比多次分割低剂量更易导致坏死的发生^[2-4]。立体定向放射治疗、质子束放射治疗和调强放射治疗已被广泛用于恶性胶质瘤和脑转移的治疗。这些高剂量辐射导致了辐射坏死发生率的增加。局限性脑坏死的临床表现取决于坏死的位置，其可导致局灶性神经功能的缺损或更广泛的颅内压增高的体征和症状^[5,6]。放射性脑坏死的确切发生率仍未确定，大概范围在1%-24%^[7]。根据已有报道，放射性坏死产生的首发症状通常出现在放射治疗后的数月到3年内，平均时间为11.6月^[8]。有研究报道，作为脑胶质瘤的标准治疗，替莫唑胺联合放疗使放射性脑坏死的发生率达6%-13.7%，并同时缩短了症状出现的间隔时间^[9]。这也许是由于替莫唑胺增加了放疗敏感性并且对细胞造成了叠加性的损伤。

目前放射性脑损伤的标准治疗包括皮质类固醇、抗凝和高压氧治疗。手术切除常常被应用于类固醇难治性的放射性坏死或诊断不明的病灶^[10]。2007年，Gonzalez首次将贝伐珠单抗运用于放射性脑坏死的治疗^[11]，随后越来越多的研究（包括随机临床试验、回顾性研究以及影像组学研究）证实这是治疗放射性脑坏死的有效策略^[12-14]。本文将展示一例贝伐珠单抗治疗放射性脑坏死并长期获益的病例。

我院放疗科创建于1957年7月，1963年肿瘤放疗迁往杭州半山组建浙江省肿瘤医院；1995年医院决定重建放疗科，1997年新的直线加速器开始治疗病人，1998年初新的肿瘤放疗病房投入使用，2021年滨江院区放疗中心投入使用。目前已开展三维适形放疗（3D-CRT）、调强放疗（IMRT）、图像引导放疗（IGRT）、旋转调强放疗（VMAT）、立体定向放射治疗（SBRT）、螺旋断层放疗（TOMO）等技术。目前，放疗科床位52张，现有在编医生26人，物理技术人员26人。包括主任医师4名，副主任医师10名，高级工程师（物理师）2名。其中博士生导师1名，硕士生导师3名。以魏启春为代表的中青年学科骨干参与制定脑胶质瘤中国专家共识。科室在临床医、教、研方面全面发展，正在发起开展的前瞻性多中心临床试验5项，牵头承担国家重点研发计划项目1项，主持国家自然科学基金面上项目11项，国家自然科学基金青年项目6项，发表SCI论文100余篇。2017年获批国家肿瘤放射治疗住院医师培训基地，拥有临床指导医师19人，目前已培养临床博士后3人，博士24名，硕士30名，住院医师30余人，进修医师10余人。为我国肿瘤放疗事业培养了大量优秀人才。从第366期开始我们报道由浙医二院放疗科团队汇总的系列病例，以期和大家充分交流讨论。欢迎大家批评指正。

病史简介

患者，女性，52岁，2013年1月因“左脑膜瘤术后12年余，右颞顶血管外膜瘤术后3年”入院。

2000年，患者因“视物重影伴右下肢无力一周余”就诊我院，头颅磁共振示：左顶叶处占位。于2000年2月行左侧颅内肿瘤切除术，术后病理提示：脑膜瘤（图1B）。

2010年，患者于当地医院复查头颅磁共振示：右侧颞顶叶处肿瘤（图1A）。2010年1月于外院行右顶开颅肿瘤全切术，术中见肿瘤位于矢状窦旁脑外。术后病理提示：间变性血管外膜细胞瘤。于2010年2月22日起行右侧原瘤区6MV-X线DT5600cGy/28F适形放疗，放疗过程中予甘露醇对症治疗。

2012年4月，患者外院复查头颅磁共振示：右侧顶部脑瘤术后，右侧顶部复发可能。外院考虑不能排除放射性脑病可能，建议随访。

2012年12月，患者无明显诱因下出现左侧肢体无力，外院复查头颅磁共振示：右侧颅脑术后，右侧颞顶叶占位考虑肿瘤复发。并予脱水等对症支持治疗，症状无明显改善。

2013年1月，转诊至我院，查体：左下肢肌力3/5级、Babinski征阳性。辅助检查：头颅磁共振：T1WI+C显示“瑞士奶酪”型增强（图2A，2C），T2WI图像提示病灶周围水肿（图2B，2D），提示了放疗引起的脑实质坏死。

图1.头颅增强磁共振（T1WI+C）：A：2010年右侧颞顶部复发肿瘤灶，病灶区域明显强化；B：2000左侧颅内原发肿瘤灶，病灶区域明显强化。

图2. 2012年12月，在放射治疗后的32个月，患者出现左侧肢体进行性无力，2013年1月本院入院前头颅增强磁共振：T1WI+C图像显示“瑞士奶酪”型增强（A，C，D），T2WI图像提示病灶周围水肿（B），提示了放疗引起的脑实质坏死。

诊断：1.右顶颞叶间变性血管外膜瘤术后；2.放射性脑病；3.左顶叶脑膜瘤术后。

诊治经过

入院前患者接受过2个月的地塞米松（5mg/日）和甘露醇治疗，症状加重，MRI显示强化病灶和水肿皆未得到改善。于2013年1月10日起予贝伐珠单抗（5mg/kg体重）治疗，同时给予积极的对症支持治疗。

首次靶向治疗后，患者乏力有所改善，在第一次注射贝伐珠单抗3天后的随访MRI显示T1加权像的增强明显降低，T2加权像的水肿轻微减轻（图3C，3K）。

2周后的第二次贝伐珠单抗（5mg/kg体重）治疗后，查体：左下肢肌力为5-/5级，较前改善，左下肢Babinski征阳性。在第二次给药后3天（第一次给药后17天）进行第二次MRI检查。病灶强化几乎完全消失，病灶周围水肿缩小，右侧脑室受压减轻（图3D，3L）。

在这个过程中，皮质类固醇治疗逐渐减量，至开始贝伐珠单抗治疗后的28天停用。

2013年2月7日、2013年2月25日、2013年3月12日后每2周给予相同剂量的贝伐珠单抗，共6个周期。第3和第4次贝伐珠单抗治疗后的随访MRI显示，T2图像和T1增强后图像上强化及水肿区域持续减少（图3E，3F，3M，3N）。

6个周期后，患者KPS评分达到了90。同时MRI显示几乎没有强化病灶及水肿（图3G，3O）。

图3. 头颅增强磁共振：记录了贝伐珠单抗6周期治疗过程中病灶消退的过程（图3A-3G，T1WI+C）及病灶周围水肿的变化情况（图3I-3O，T2WI）。治疗前放射野明显强化（3A）并伴周围水肿（3I）；经过2个月地塞米松和甘露醇的治疗后，病灶和水肿皆未得到改善。而在贝伐珠单抗5mg/kg体重首次治疗的3天后，病灶强化显著减弱（3C），水肿也稍有消退（3K），而在第2周期靶向治疗后，强化病灶几乎完全消失，水肿明显消退，右侧脑室受压减轻（3D，3L）。在第3周期（3E，3M）、第4周期（3F，3N）、第6周期（3G，3O）的治疗过程中，病灶和水肿区域逐渐减少至消失。

治疗相关不良反应：患者在第一次使用贝伐珠单抗后，出现了II级高血压，服氨氯地平控制血压后，血压控制可。

治疗后随访

完成6个周期贝伐珠单抗治疗后一年内，患者每2个月随访一次MRI，之后每3-6个月随访一次。至笔者撰稿本文时，磁共振图像显示患者状态已稳定超过9年（图4）。

图4. 头颅增强磁共振：患者完成6周期贝伐珠单抗治疗后至今随访，头颅磁共振图像显示患者状态稳定，无复发病灶（图4A-4F，T1WI+C）及水肿（图3G-3L，T2WI）。随访时间：2016年5月（4A，4G），2017年8月（4B，4H），2018年9月（4C，4I），2019年5月（4D，4J），2021年12月（4E，4K），2022年3月（4F，4L）。

讨论

诊断上，本案例患者2013年1月MRI发现的新发病灶未进行手术及活检，无病理诊断结果。结合患者放射治疗病史，及显著区别于脑膜瘤或间变性血管外膜瘤的典型放射性坏死改变的影像学特征（脑室周围强化和“瑞士奶酪”模式^[11]）（图1A，1B）。并且至撰稿的9年内，患者都保持了非常良好的状态，影像学未有提示肿瘤复发的证据。因此，肿瘤复发可以被排除，而放射性坏死的诊断则有充分的临床和影像学证据。

在患者治疗的全过程中，磁共振影像学的动态变化被完整地记录下来。我们可以看到，在首剂贝伐珠单抗的作用下，病灶的强化就显著减弱。而周围水肿的消退过程相对较慢。虽然在首次贝伐珠单抗治疗时水肿仅少量消退，但在第二、三次的治疗后，水肿继续消退。并在后续的治疗中强化病灶和水肿都逐渐改善到很轻微的程度。

在治疗上，贝伐珠单抗的使用剂量是5mg/kg体重，与常规应用的7.5mg/kg ^[15-17]体重相比是一个相对低的剂量。患者对低剂量表现出较好的耐受性。除了在首剂治疗后出现了II级高血压，未发生其他如脑出血、消化道穿孔或动脉血栓等不良反应。而在至目前为止唯一一项随机试验研究中，以7.5mg/kg体重剂量、每3周治疗一次治疗11名患者，其中6名发生了不良事件，其中较为严重的吸入性肺炎1例，深静脉血栓形成继发肺栓塞1例及上矢状窦血栓形成1例。另一项研究也表明，当7.5mg/kg体重的剂量治疗增加为2周一次时，17例患者中的3例都产生了II级及以下的不良事件，例如高血压、乏力和蛋白尿^[17]。值得注意的是，贝伐珠单抗治疗类固醇不响应的放射性脑坏死时，由于前期长期使用类固醇造成的肾上腺功能不全在停用类固醇时所表现出的症状，与贝伐珠单抗的不良反应不易区分^[18]。而在我们的实践经验中，5mg/kg体重的单次剂量能被很好地耐受。目前也已有研究及案例报道，探究了不同的贝伐珠单抗使用剂量、治疗间隔及用药方式对疗效的影响。如使用3.27mg/kg体重剂量，间隔12-16周能间断性缓解患者症状的案例报道^[19]。以及最近的一项临床研究表明，动脉注射（IA）低剂量单剂的贝伐珠单抗（2.5mg/kg体重）后，患者情况长期稳定（随访时间达24个月）^[20]。

目前报道的相关案例中，关于贝伐珠单抗治疗的随访时间相对较短。在一项回顾性研究中^[11]，磁共振的随访时间的平均值在为贝伐珠单抗治疗后的8.1周。而另外的几项报道中，则分别为5.9、6、10和24个月^[15-17,20]。而本案例中，患者的随访时间长达9年，且状态稳定，无临床和影像上的恶化。

总的来说，通过本案例的实践，我们发现低剂量贝伐珠单抗用于治疗类固醇治疗不响应的放射性脑坏死能获得显著疗效，停药后患者症状及影像学表现长期稳定。我们建议在将来尝试用更低剂量的贝伐珠单抗或更长的间隔时间方案来治疗放射性脑坏死。

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（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院放疗科周冰珞医师整理，魏启春主任医师审校，张建民主任终审。）

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