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疼痛，由于其发病机制复杂且不明确，现有治疗手段有限，患者的满意度不足，是临床治疗的难点，已成为世界范围内导致失能寿命损失（Years lived with disability）的首要原因。长期的疼痛伴发焦虑、抑郁等负性情绪，降低药物敏感性和治疗效果，形成恶性循环。
张智团队早期已报道了一系列疼痛相关的文章。
例如：
慢性疼痛诱发抑郁行为（Nature Neuroscience，2019）
抑郁症诱发躯体疼痛的神经环路机制（Nature Neuroscience，2021）
大脑小胶质细胞参与调控这些神经环路的异常活动（Neuron，2021）
这些研究提示，痛觉系统可以与多个系统交互作用，如情绪系统，甚至是其它感知觉系统。基于此，团队提出，靶向调控这些交互作用的神经系统，是否可以缓解疼痛？特别是物理调控相关的感知觉刺激，如音乐、光照和芳香等，既无创又易获取，副作用小或无，可实现临床的转化。
音乐自古以来被用作表达、唤起及传递情感的媒介。《Science》期刊早在1960年并报道声音（音乐、噪音）不仅调节情绪，还能产生镇痛效果。随后越来越多的研究发现，不同类型的音乐，甚至自然声和噪音等，均有缓解疼痛的效果，如牙科手术中的电钻声音。然而，半个世纪以来，声音镇痛的关键因素及神经机制尚不清楚。
2022年7月，中国科学技术大学生命科学与医学部张智团队与美国国立卫生研究院刘元渊团队及安徽医科大学陶文娟团队合作，在Science期刊发表题为 Sound induces analgesia through corticothalamic circuits 的研究成果，论文综合采用在体电生理记录、深部钙成像、病毒示踪以及神经调控等手段，深入揭示了声音镇痛的神经机制。
鉴于高强度的声音，如雷声等，能够诱发人和小鼠的恐惧，因此研究人员首先给予疼痛模型小鼠中强度以及低强度的协调音、非协调音以及白噪音，发现仅在低强度时，这三类声音均能有效缓解小鼠的疼痛样行为。
此外，有研究提示声音的镇痛效果与个体所处环境密切相关，因此研究人员通过在不同的环境噪音下研究发现，相对于环境音的5 dB声强差（SNR）的声音镇痛效应最佳。
那么，低强度声音发挥镇痛效应的神经基础是什么？听觉信号由外周产生，最终传递到听皮层（ACx）进行精细编码和分析。ACx作为声音处理的最高级中枢，向全脑范围内广泛投射，参与调解恐惧、学习记忆等。因此，研究人员以ACx为靶点，通过病毒示踪发现，在疼痛密切相关的核团中，ACx的谷氨酸神经元（ACxGlu）主要投射至躯体感觉丘脑的后核（PO）和腹后核（VP）；通过在体电生理及深部钙成像记录发现，高于环境噪音5 dB SNR的声音处理抑制ACxGlu到PO和VP的投射，进而抑制PO和VP在疼痛时激活的神经元；通过光遗传及化学遗传学研究发现，调控ACxGlu→丘脑投射显著影响小鼠疼痛阈值（图1）。
至此，研究人员揭示了相对于环境音的低强度声音缓解躯体不同部位疼痛的精细神经机制，为靶向感知觉系统刺激调控疼痛行为提出了新思路。
图1：相对于环境音的低强度声音通过抑制ACxGlu→丘脑投射缓解小鼠痛敏
中国科学技术大学特任副研究员周文杰博士、博士生叶崇欢、安徽中医药大学王海涛教授、博士生毛煜为该论文的共同第一作者；中国科学技术大学生命科学与医学部张智、美国国立卫生研究院刘元渊和安徽医科大学陶文娟为该论文的共同通讯作者。该研究的合作者包括中国科大附属第一院耳鼻喉科的赵婉博士和中国科大生命科学与医学部的陈林教授。
文章链接：
http://doi.org/10.1126/science.abn4663
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