瑞士苏黎世大学的Shiva K. Tyagarajan等采用体外培养的器官切片和大脑中动脉短暂闭塞小鼠模型证实丝氨酸268和丝氨酸270位点激活和gephyrin磷酸化的小胶质细胞通过调节脑源性神经营养因子，进而影响脑缺血后神经元的可塑性，结果发表在2022年3月的《Science Advances》在线。

——摘自文章章节

缺血性卒中是全球导致人们死亡和残疾的主要原因之一，当前针对中枢神经系统（CNS）缺血的治疗方法主要集中在缺血性损伤的机制，但选择仍然有限，可能是对该疾病的机制认识不足所致。因此，深入了解相关保护措施可能为对抗缺血性脑损伤提供出路。小胶质细胞与神经元相互作用可以促进突触可塑性，但是目前激活小胶质细胞以影响突触可塑性的相关信号通路尚不清楚。瑞士苏黎世大学的Shiva K. Tyagarajan等采用体外培养的器官切片和大脑中动脉短暂闭塞（MCAO）小鼠模型证实丝氨酸268和丝氨酸270位点激活和gephyrin磷酸化的小胶质细胞通过调节脑源性神经营养因子（BDNF），进而影响脑缺血后神经元的可塑性，结果发表在2022年3月的《Science Advances》在线。

研究者通过体外培养的海马组织切片和大脑中动脉短暂闭塞小鼠模型，采用免疫组化、免疫荧光、共聚焦显微镜观察和小胶质细胞分析等方法，对gephyrin磷酸化、小胶质细胞活化和BDNF信号传导进一步探究其联系及相关分子机制。

研究结果表明，通过使用缺血缺氧（OGD）条件培养的海马组织切片，发现OGD导致谷氨酸能和GABA能突触下调，诱导兴奋性突触的形态和功能缺陷。脑缺血后脑源性神经营养因子（BDNF）表达上调，起脑保护作用。研究者使用TrkB-Fc（10μg/ml）清除BDNF前体（proBDNF）和成熟体（mBDNF），发现使用TrkB-Fc在OGD后清除BDNF，能够挽救OGD诱导的突触缺陷。相关分子机制研究发现，proBDNF和mBDNF通过p75神经营养因子受体（p75NTR）和TrkB受体分别在缺血后诱导谷氨酸能和GABA能突触丢失。ERK1/2和GSK3β通路诱导gephyrin降解，但在OGD后不会诱导树突棘丢失。

MCAO基因工程小鼠模型实验同样证实缺血后24小时诱导突触功能丧失。小胶质细胞释放BDNF促进MCAO后的突触丢失。相关分子机制研究发现，小胶质细胞的桥尾蛋白gephyrinS268A/S270A突变或BDNF缺失可下调BDNF的分泌，减轻神经炎症，减少MCAO后的脑损伤。

综上所述，该项研究揭示小胶质细胞、BDNF信号传导和gephyrin磷酸化之间的直接联系，是调节缺血性中风后组织完整性和突触丧失的关键途径。阻止小胶质细胞释放BDNF或阻止Ser268和Ser270位点的gephyrin磷酸化对于缺血性损伤后 24小时内的突触丢失具有同样的保护作用。该研究的缺血性脑损伤模型中，小胶质细胞激活和BDNF分泌与谷氨酸能和GABA能突触完整性紧密相关；确定MCAO后最初24小时内神经传导沉默的相关机制基础，为后续治疗方案的研究提供潜在的可能和方向。