泌乳素瘤是垂体最常见的分泌性肿瘤。临床症状可能是由于泌乳素分泌过多，局部肿块占位效应，或两者的结合。虽然泌乳素瘤的主要治疗方法是多巴胺激动剂的药物治疗，但内镜经鼻或经颅手术、放射治疗，或在某些患者中这些方法的结合是重要的治疗选择。这篇文章讨论管理这些肿瘤时，泌乳素瘤表型，临床表现，和对临床相关的内科和外科的考量。

重点：

●泌乳素瘤主要依靠多巴胺激动剂(DA)药物治疗。

●对于DA治疗无效、不能耐受DA治疗或有大腺瘤伴大囊性成分的患者，应考虑手术治疗。

●垂体卒中与突然视力下降继发于视神经压迫是一种外科急诊。

●放射治疗是最常用的辅助或二线治疗。

●无论采取药物或手术干预，通过内分泌实验室评估和MRI长期监测是必不可少的。

引言：

泌乳素瘤是高泌乳素血症最常见的病理病因，也是垂体最常见的分泌性肿瘤。泌乳素瘤在组织学上是良性的，由发生体细胞突变的垂体泌乳素细胞单克隆扩增引起。最常见的基因包括垂体肿瘤转化基因和纤维母细胞生长因子4。大多数泌乳素瘤由散发性突变引起，但也可能与某些家族综合征(如多发性内分泌瘤1型)同时发生。

起病时的症状或由于局部肿块占位效应，或是泌乳素超量分泌的全身性效应。大腺瘤，定义为大于10mm，可通过直接压迫视神经、海绵窦、颅神经和正常垂体而出现症状。微腺瘤，定义为小于10毫米，其症状不太可能来自直接的肿块占位效应，而是来自于泌乳素抑制下丘脑-垂体(HPA)轴的上生理水平。

临床表现：

大泌乳素瘤的症状通常是由于肿块占位效应和/或高泌乳素血症。与肿块占位效应相关的症状或后遗症包括头痛、视觉缺损、颅神经病变、脑积水和垂体卒中。高泌乳素血症的症状通常是由于沿下丘脑-垂体（HPA）轴的激素功能紊乱所致。对男性来说，这可能包括性欲下降和阳痿。对于女性，可以看到月经异常、不孕或溢乳。儿科病人可能表现为青春期延迟、生长停滞或原发性闭经。

诊断检查：

疑似泌乳素瘤的实验室评估从血清泌乳素水平开始。虽然泌乳素瘤是高泌乳素血症最常见的病因，但其他病因包括妊娠、药物副作用、甲状腺功能减退或其他肿块引起的垂体柄效应。对于妊娠和产后高泌乳素血症，哺乳期母亲产后6个月左右，非哺乳期母亲产后数周内泌乳素水平恢复正常。

对于泌乳素瘤，虽然泌乳素水平通常与肿瘤体积相关，但有时泌乳素水平可能会具有误导性。由于钩状效应（ the hook effect.），泌乳素水平可能会出现错误降低。当在使用免疫放射分析和微粒子化学发光法（immunoradiometric and chemiluminescent assays）测定中极高血清泌乳素饱和下捕获抗体和给抗体信号，从而阻止两者的结合，就会发生这种情况（This occurs when extremely high serum prolactin saturates both the capture and the signal antibodies used in immunoradiometric and chemiluminescent assays, preventing the binding of the two）。可通过使用1:100血清稀释度重复检测来避免人为假象。

巨泌乳素对解释泌乳素水平提出了另一个潜在的挑战。巨泌乳素是泌乳素和免疫球蛋白G抗体的复合物，临床意义不大（Macroprolactin is not clinically significant but is a complex of prolactin and immunoglobulin G antibody. ）。这可以通过降低泌乳素清除率引起高泌乳素血症。用聚乙二醇预处理血清以沉淀大泌乳素可避免误诊。

特别是对大泌乳素瘤，除了检查泌乳素，所有其他垂体激素和其他实验室评估可能是必要的。由于原发性甲状腺功能减退可出现泌乳素升高，应评估促甲状腺激素和游离甲状腺素(FT4)。也应评估肾功能和肝功能，因为肾功能衰竭或肝衰竭可能发生泌乳素清除率下降。在闭经妇女，应检查血清卵泡刺激素以排除原发性卵巢衰竭。男性应评估血清睾酮水平。此外，巨泌乳素瘤中皮质醇、FT4和生长激素(GH)可能较低。

部分功能性腺瘤可异常共分泌多种激素或诱发垂体功能低下，认识到这一点很重要。例如，高达10%的泌乳素瘤可能会同时分泌超量的GH。相反，一些引起肢端肥大症的垂体瘤除了会同时分泌GH外，还可能同时分泌泌乳素。对比磁共振成像(MRI)蝶鞍的建议，以评估局部肿瘤的范围。还应进行视野测试，以评估视觉器官的受压。

内科考量：

泌乳素瘤的药物治疗适用于大腺瘤、增大中的微腺瘤、不孕症、恼人的溢乳症、男性乳房发育、睾酮缺乏症、月经稀发或闭经、痤疮、多毛症等（ Medical therapy for prolactinomas is indicated for macroadenomas, enlarging micro- adenomas, infertility, bothersome galactorrhea, gynecomastia, testosterone deficiency, oligomenorrhea or amenorrhea, acne, and hirsutism.）。微泌乳素瘤并不总是需要治疗，因为即使不予治疗，肿瘤增大的风险很低（Microprolactinomas do not always require treatment, as the risk of tumor enlargement is low if untreated. ）。尽管尚未确立检测连续泌乳素水平和成像的最佳时间，泌乳素水平和在MRI上的肿瘤大小可用于监测泌乳素瘤。多巴胺激动剂(DAs)是治疗泌乳素瘤的主要药物，因为大多数肿瘤对这种治疗敏感。

多巴胺激动剂（Dopamine Agonists）

根据内分泌学会关于泌乳素瘤治疗的临床指南，在微泌乳素瘤和大泌乳素瘤中，推荐将多巴胺激动剂（DAs）用于降低泌乳素水平，减小肿瘤大小，逆转溢乳，恢复性腺功能（DAs are recommended to lower prolactin levels, decrease tumor size, reverse galactorrhea, and restore gonadal function in both microprolactinomas and macroprolactinomas）。此外，在大泌乳素瘤中，DAs旨在减少或稳定肿瘤大小，以预防或治疗视神经受压、颅神经病变或头痛。

对于一些大泌乳素瘤，高泌乳素水平可能会显著下降，而没有完全恢复正常。只要肿瘤稳定，没有肿块占位效应，其他激素水平令人满意或得到替代，持续的泌乳素升高通常是无害的（as long as the tumor is stable without mass effect and other hormone levels are satisfactory or replaced, persistent prolactin elevation is generally not harmful. ）。对于有视野受损的患者，DA剂量迅速增加，并每2 - 4周监测一次视野。如果视野不正常，MRI显示交叉受压，应转诊到神经外科会诊。尽管DA剂量增加，一些肿瘤对DA治疗没有反应。推测低治疗的耐药是由于肿瘤上多巴胺受体密度降低所致;因此，改变DA的类型可能会导致改善。泌乳素细胞也可能表达雌激素受体，并可能对雌激素阻断作出反应。

美国批准的两种DAs是溴隐亭和卡麦角林。与溴隐亭相比，卡麦角林的副作用更少，有更长时间的缓解率，而更为有效。

多巴胺激动剂持续时间和缓解率

DA治疗停药后的缓解率从15%到80%不等。以下因素是DA停药成功的可靠预测因素和适应证:治疗持续时间超过24个月，达到正常的泌乳素水平，肿瘤大小缩小超过50%，以及需要低的DA维持剂量。绝经后的妇女也可以停止治疗，因为绝经后肿瘤很少生长。对于大泌乳素瘤伴鞍外延伸或有持续性高泌乳素血症者，不宜停止DA 治疗。

多巴胺激动剂治疗的副作用

很少情况下，垂体卒中会自发发生或在DA治疗期间发生，并可能需要手术干预。此外，DAs上肿瘤的快速收缩可能导致脑脊液(CSF)漏，这可能需要手术修复。

也有一些关于DA治疗与心脏瓣膜病之间关系的报道。例如，服用高剂量卡麦角林的患者发生三尖瓣反流的频率高于对照组的。然而，多项研究也显示临床上显著的瓣膜病变与低剂量DA治疗之间没有关联。无论如何，在DA治疗开始时获得基线超声心动图是合理的。

外科考量

虽然药物治疗可能会成功地使泌乳素水平正常化和控制肿瘤生长，手术仍然是一个重要的治疗方式。可能需要数年甚至终生的DA治疗。即使是那些已经内分泌治愈的，高达50%至80%的可能DA停药或由于耐药而会复发后。

一般来说，手术指征包括卒中、DA无反应或长期药物治疗的副作用。泌乳素瘤的外科干预目的旨在减少肿瘤肿块，颅神经减压，切除任何高分泌腺瘤的病灶，同时保留原有的垂体。

在某些情况下，初始主要的手术可能不需要经过DA试验。首先，初始主要的手术可能适用于进展迅速的大肿瘤和有显著的视力丧失的情况，而DAs治疗不能产生立即的效果。初始主要的手术的另一个指征是患者拒绝接受DA治疗。先期（upfront）手术的第三个潜在适应证是临床表现有严重的垂体功能低下，因为一些研究表明，选择性肿瘤减积后垂体功能恢复。

手术方法:进展与考量

垂体手术已经取得了重大进展，外科医生通过精确的肿瘤减积来控制激素分泌过多，同时保留正常的垂体功能。垂体手术的最大进步之一是广泛采用经鼻内镜方法切除鞍区和鞍外肿瘤。内镜技术通过改进的光学技术和有角度的内镜镜头和仪器，可以提供优越的视觉效果。这使得肿瘤的可视化和切除肿瘤成为可能，而这些肿瘤无法通过直接视距显微镜入路切除（straight line-of-sight microscopic approaches）。例如，鞍区肿瘤沿蝶骨平面前伸、向上伸至第三脑室或侧方延伸至海绵窦均可通过鼻内镜观察和切除，而显微镜下对这些区域的手术则更具挑战性，其并发症发生率可能更高。除了手术暴露的改善，内镜脑脊液漏修复技术在过去几十年中也有了显著的改进，始终如一地达到90% - 95%的成功率。脑脊液漏修复的可靠成功显著降低了内镜下垂体手术的并发症发生率。

垂体瘤的鞍外范围对手术入路也有影响。微腺瘤和主要的鞍内大腺瘤很容易通过经蝶窦途径治疗。虽然许多具有鞍外延伸的大腺瘤也可通过蝶窦入路切除，但根据肿瘤的大小、形状、侵袭性和与关键神经解剖结构的接近程度，需要经颅入路。例如，当肿瘤明显延伸至颈动脉外侧时，经蝶入路是有限的，需要进行额颞开颅手术。包绕鞍区、鞍上或其他鞍外隔室的大肿瘤也可能需要经蝶窦和经颅入路。

囊性泌乳素瘤

囊性泌乳素瘤的独特之处在于，它们对DA治疗的耐药性可能较强。一些研究表明泌乳素瘤囊性部分的DA受体浓度降低，因此DA治疗的缓解率降低。最近有30例囊性泌乳素瘤经初始主要的药物治疗后，囊肿体积缩小超过80%，生化缓解，但半数患者最终需要手术治疗。需要较多的证据来确定药物治疗是否能充分减少囊性泌乳素瘤的容积负荷。相反，手术可立即减压，生化治愈和可低复发率接受。在一系列的212例连续泌乳素瘤中，囊性泌乳素瘤的初始主要的经蝶手术缓解率为80%，与文献报道的DA成功率相类似。

放疗

鉴于内科和外科治疗的疗效，少数（paucity）文献将放射治疗作为泌乳素瘤的一线治疗方法。大多数泌乳素瘤放射治疗系列检查建议将其作为对药物治疗、手术或两者结合反应不佳的患者的二线或辅助治疗。辅助放疗导致三分之一的患者内分泌缓解，同时导致15%的患者垂体功能低下。

关于泌乳素瘤的放疗选择，常规的分割放疗有较低的不良反应风险，但较慢且不完全的缓解率。立体定向放射外科(SRS)治疗泌乳素瘤可以较少的分割次数照射高剂量的辐射，但副作用的风险增加。接受SRS治疗的患者发生垂体功能低下的风险较高(20%的患者在治疗后5年，80%在治疗后10 - 15年)。值得注意的是，放射治疗的内分泌反应根据高分泌腺瘤的类型而不同，促肾上腺皮质激素和分泌GH的腺瘤的缓解率为50%或更高，而泌乳素瘤的缓解率小于25%。

在某些情况下，在放射治疗前可以进行手术切除，同时特别避免对邻近神经组织的操作。在这些情况下，次全手术减瘤可使邻近放射敏感神经结构周围无肿瘤切缘，并防止术后放射治疗对这些结构(如视交叉、颅神经和垂体视镜)造成损伤。

重要的临床情况

卒中

大泌乳素瘤更容易表现为视觉损害或颅神经麻痹。当出现急性视力丧失时，如垂体卒中，紧急手术减压是主要治疗方法。垂体卒中的特征包括突发严重头痛、视觉改变和继发于垂体功能低下和肾上腺危象的意识改变。卒中的体征和症状是由于垂体病变的出血和梗死，导致垂体的突然肿块占位效应。因为70% - 90%的泌乳素瘤在开始DA治疗后数周至数月内表现出一定程度的退缩，视力轻微或逐渐受损的患者可选择药物治疗。那些患有进行性视力损害或肿瘤大小不能得到充分缩小的患者适合进行手术。图1所示为MRI扫描显示垂体大腺瘤背景下垂体卒中的特征性影像学特征。

图1.卒中病例。(A)矢状位和(B)冠状位MRI T1扫描对比图像显示大泌乳素瘤伴鞍上延伸和肿瘤内急性出血。垂体瘤向上延伸压迫视交叉并与第三脑室基底相邻。蝶鞍表现为不均匀信号，大腺瘤增强区(红色箭头)和等信号区代表出血(黄色箭头)。

多巴胺激动剂诱发脑脊液鼻漏

大泌乳素瘤表现为通过蝶窦的骨侵蚀，发展为DA诱导的脑脊液鼻漏的风险较高。有趣的是，DA治疗开始后，以下特征与脑脊液鼻漏无关:治疗前的体积、肿瘤收缩率、血清泌乳素水平和泌乳素下降的速度。存在脑脊液鼻漏会大大增加男性患脑膜炎和颅内积气（pneumocephalus）的风险，应该告知患者脑脊液鼻漏的症状和体征及其并发症。重要的是，临床医生应该收集和检测任何薄而清晰的鼻引流液中的β -2转铁蛋白，如果脑脊液鼻漏得到证实，应获得颅底高分辨率计算机断层成像以定位颅底的骨质缺损。患者也应转诊给实施内镜脑脊液鼻漏修复的外科医生。

小结

泌乳素瘤是垂体最常见的分泌性肿瘤。临床表现可能是由于泌乳素分泌过多，局部肿块占位效应，或两者结合。泌乳素瘤的主要治疗方法是用如溴隐亭和卡麦角林等多巴胺激动剂进行药物治疗。内镜、经鼻内镜或经颅手术、放射治疗，或在某些患者中这些的组合是一个重要的治疗选择。垂体卒中和多巴胺激动剂引起的脑脊液鼻漏是治疗这些病变的重要临床考虑因素。

临床诊治要点

●对于多巴胺激动剂治疗反应不佳，不能耐受多巴胺激动剂治疗，或有大的囊性成分的大腺瘤的患者应考虑手术干预。

●继发于视神经受压的垂体卒中与突然视力下降是一种外科急诊。

●放射治疗是最常用的辅助或二线治疗。

●无论采取药物或手术干预，通过内分泌实验室评估和MRI长期监测是必不可少的。

●如果发现脑脊液鼻漏，应获取颅底高分辨率计算机断层成像，以定位骨性缺损。