在过去的十年中，垂体神经内分泌肿瘤的诊断算法和命名不断发展，从专注于组织形态学特征的更简单的分类方案，到更复杂的谱系特异性分类。这篇当代综述强调了垂体神经内分泌肿瘤的多模式方法，重点关注命名、分类和亚分类的变化;包括对治疗的简短评论，以及特别是针对年轻患者的此类肿瘤，基因筛查的新指南。

简介和更新的命名法

垂体虽小，但位于下丘脑底部，嵌套于蝶鞍内，对各种激素轴的调节起着不可或缺的作用（ Though small, the pituitary gland, located at the bottom of the hypothalamus and nested within the sella turcica, plays an integral role in the regulation of various hormonal axes. ）。腺本身由2个叶组成:前叶腺垂体，起源于口腔外胚层的神经内分泌器官;后叶神经垂体，由被称作神经外胚层起源的垂体细胞的神经胶质细胞组成（The gland itself is composed of 2 lobes: the anterior adenohypophysis, a neuroendocrine organ arising from oral ectoderm, and the posterior neurohypophysis, composed of glial cells called pituicytes of neuroectodermal origin. ）。垂体后叶储存和分泌抗利尿激素和催产素，而垂体前叶在激素调节功能中起着广泛的作用，可能是神经内分泌肿瘤的预告者（can be the harbinger of neuroendocrine neoplasms）。从功能上讲，下丘脑分泌的激素与腺垂体细胞结合，诱导或抑制多种激素的分泌，包括生长激素(GH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、泌乳素(PRL)和促甲状腺激素(TSH)。虽然蝶鞍内可发生多种肿瘤，包括脑膜瘤、生殖细胞瘤和转移瘤，但腺垂体的原发肿瘤是常见的。垂体前叶原发肿瘤多为功能性肿瘤，导致激素水平异常，与临床症状相对应。2017年以前，这些肿瘤被称为垂体腺瘤。然而，虽然这些病变通常局限于垂体，并具有一定的良性过程，但偶尔也发现这些病变侵袭局部结构，很少发生转移。此外，没有特定的组织病理学特征或免疫组织化学标志物能够区分惰性肿瘤与那些可能在未来发挥侵袭性作用的肿瘤。 2017年，研究人员试图使用垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)/腺瘤这一术语来反映这一概念，并与发生在其他器官的神经内分泌肿瘤的命名保持一致。虽然对这些病变有更准确的病理描述，但这种命名的改变仍存在争议，特别是在临床医生中，因为腺瘤一词表示良性病变，而肿瘤可引起患者更大的焦虑。尽管如此，目前的世界卫生组织(WHO)指南已采用PitNET/腺瘤术语来描述这些肿瘤。总体而言，本综述将对PitNETs/腺瘤的新谱系分类方法和可视化流程算法方法进行全面总结，并讨论当前的治疗方案和与这些肿瘤相关的遗传综合征，以及更新后的WHO指定的筛查指南。

基于谱系（Lineage-Based）的分类系统

PitNET/腺瘤的分类经过多年的演变。以前，PitNETs/腺瘤根据组织形态学特征进行分类，分为3组:嗜酸性、嗜碱性和嫌色性（acidophilic, basophilic, and chromophobic），与肢端肥大症、库欣病和零细胞（null cell）表型的临床症状相对应。随着时间的推移，使用免疫组织化学鉴定垂体激素得出7种主要的PitNETs/腺瘤亚型。其中一些亚型在超微结构上根据它们是致密颗粒还是稀疏颗粒进一步细分。

然而，对垂体的发展和该器官的肿瘤病程的进一步研究得出基于3个谱系特异性转录因子的更简约的（elegant）分类方案:剪接转录因子1 (splicing transcription factor 1，SF1)[译者注：SF1是指类固醇生成因子-1，Steroidogenic factor 1]、垂体细胞限制因子(pituitary cell restricted factor，TPIT)[译者注：TPIT，是(T-box family member TBX19) transcription factor]和垂体特异性转录因子1 (pituitary specific transcription factor 1，PIT1)。详细信息如图1所示。

图1.谱系特异性PitNETs/腺瘤的诊断算法。关于PIT1谱系肿瘤的更多信息见表1。

SF1谱系肿瘤为促性腺激素细胞的。与其他PitNETs/腺瘤相比，这些肿瘤往往是无功能的，可能代表许多以前被称作零细胞腺瘤（null cell adenomas）的。因此，这些患者往往因为肿块占位效应的并发症(如视觉障碍)而寻求治疗，而不是系统症状。然而，一些促性腺激素细胞肿瘤患者可能会出现性腺功能减退，因为当这些肿瘤发挥功能时，它们会分泌FSH和/或LH。形态学上，这些肿瘤常表现为嫌色性或嗜酸性表现（a chromophobic or oncocytic appearance），可呈小梁或乳头状排列（may be arranged in trabecular or papillary patterns）。除了SF1和/或FSH/LH外，这些肿瘤还可以表达雌激素受体(ER)和Gata3转录因子。

来源于TPIT系的肿瘤是促肾上腺激素细胞的。尽管有一个亚群是静默，的这些肿瘤大多数分泌超量ACTH，导致患者出现库欣型症状。与其他PitNETs/腺瘤相比，静默的促肾上腺皮质激素细胞可出现更显著的肿块占位效应相关症状，也可发生中风。组织学上，这些肿瘤较促性腺激素细胞更具嗜碱性，有些可能表现出丰富的PAS阳性胞浆颗粒(致密颗粒型)。致密颗粒型也表现为ACTH弥漫性表达，而稀疏颗粒型缺乏丰富的分泌颗粒，免疫组化显示微弱至局灶性ACTH表达。在某些肿瘤中，随着时间的推移，超量的糖皮质激素分泌会导致肿瘤细胞内透明物质向中心积聚，从而将分泌颗粒推向细胞外周。这种肿瘤被称为Crooke细胞瘤，是促肾上腺皮质激素细胞PitNETs/腺瘤的第三种亚型。角蛋白的免疫组化染色突出了核周环状(Crooke细胞)染色模式。

PIT1相关肿瘤具有更复杂的诊断算法，因为在这一组中有许多亚型。从基础开始，PIT1谱系中有3个单一的激素分泌实体:泌乳素细胞、生长激素细胞和促甲状腺素细胞。均显示PIT1弥漫性核表达，分别分泌PRL、GH或TSH。

在临床上，泌乳素细胞型PitNETs/腺瘤患者与生殖或性行为异常有关，包括溢乳、闭经和/或性欲下降。血清PRL可升高，且常与肿瘤大小有关。值得注意的是，垂体柄效应(垂体瘤体积大导致垂体柄受压)也可增加PRL；然而，如果PRL水平大于250 ng/mL，那么我们有理由怀疑有垂体病变而不仅仅是垂体柄效应。与促肾上腺皮质激素细胞相似，这些肿瘤分为稀疏颗粒性和致密颗粒性，稀疏颗粒性肿瘤表现为对PRL的高尔基型染色模式（Golgi-type staining pattern for PRL），而致密颗粒性肿瘤表现更具弥漫性表达。

生长激素细胞PITNET/腺瘤患者可表现有肢端肥大症，通常血清GH和IGF-1水平升高。致密颗粒性生长激素细胞呈弥漫性GH表达,PAS染色可见大量分泌颗粒，细胞角蛋白免疫组化呈特征性核周染色。虽然稀疏颗粒性生长激素细胞也表现出GH的弥漫表达，它们有一种独特的细胞角蛋白染色模式。细胞角蛋白突出纤维体，这是中间丝的核周聚集体，细胞内几乎没有其他角蛋白染色。

促甲状腺素瘤是最不常见的PIT1谱系肿瘤，临床上可因血清TSH水平升高而导致甲状腺功能紊乱。如预期的那样，它们经常表现出TSH表达，并可变地表达Gata3和ɑ亚基。

一些PIT1谱系PitNETs/腺瘤表达多种激素。与其他PIT1谱系肿瘤相似，这些肿瘤呈弥漫性PIT1核表达。然而，应该考虑到一些关键的差异。在泌乳素生长激素细胞（mammosomatotrophs）PitNET/腺瘤患者中，患者往往有血清GH和IGF-1升高。与混合生长激素细胞-泌乳素细胞瘤（mixed somatotroph-lactotroph tumors）相比，泌乳素生长激素细胞瘤患者的血清泌乳素水平一般要低得多。在缺乏其他激素的情况下，泌乳素生长激素细胞瘤的免疫组化显示GH、PRL、α亚基和ER的表达。重要的是，GH和PRL的表达是由同一个细胞共享的（shared），即真正的共同表达。在混合性生长激素细胞-泌乳素细胞PitNETs/腺瘤的患者中，实际上有2种不同的细胞群，其中1种只表达GH，另一种只表达PRL和ER。尽管有容易识别的差异，这些肿瘤有时会造成诊断上的困难，特别是当免疫组化染色难以解释时。唯一可靠的方法来明确区分这些病变是通过超微结构分析。

与表达多种激素的肿瘤相比，一些PIT1谱系肿瘤与更多多变的激素表达有关。第一种是成熟的多激素PIT1谱系PitNET/腺瘤（mature plurihormonal Pit1-lineage PitNET/adenoma），常表现为嗜酸性肿瘤细胞，PIT1核呈弥漫性染色，广泛表达GH，大量表达PRL、TSH和α亚基。它们还表现有ER(雌激素)表达和Gata3弥漫性核染色。

未成熟的（immature）多激素PIT1谱系PitNET/腺瘤通常呈嫌色性表现，有结节状排列的多变梭形细胞，具有明显的不典型性，常可见核内假包涵体。与成熟的多激素PitNETs/腺瘤不同，这些肿瘤往往表现为局灶性或斑片状，而不是丰富的表达GH, TSH和/或PRL, 也可以表达ER和α亚基。未成熟的多激素PIT1谱系PitNET/腺瘤进袭性更强，经常侵袭相邻结构并有复发倾向;因此，与成熟性的区别对于患者的预后很重要。

嗜酸干细胞PitNETs/腺瘤（Acidophil stem cell PitNETs/adenomas ）往往是较大的侵袭性肿瘤，由于其通常较大，血清泌乳素水平不像人们预期的那么高。由于它们通常表现为线粒体的积累，通常具有嗜酸性细胞表现，并显示多变的PRL和ER染色，局灶性到不表达GH。其他激素染色为阴性，从而将这类肿瘤与其他2个多激素PitNETs/腺瘤区分开。详见表1。

此外，尽管在目前的文献中只发现很少的例子，但确实存在不同的多激素肿瘤，它们共同表达转录因子，通常是SF1和PIT1，以及相应的激素(表1)。有趣的是，已经报道在一例在肢端肥大症患者中，肿瘤细胞共同表达SF1和PIT1，同时伴有TPIT阳性同步腺瘤（ a patient with acromegaly with tumor cells co-expressing SF1 and PIT1 and a concurrent TPIT-positive synchronous adenoma ）。尽管病因尚不明确，但多种谱系特异性转录因子的共同表达提示干细胞起源。因此，单个患者可能有1个以上不同细胞系的PitNET/腺瘤。如果在病理水平上发现2个不同的PitNETs/腺瘤，这些病变最好归类为多发同步肿瘤，而不是单个真正的多激素肿瘤（ 2 distinct PitNETs/adenomas are identified at the pathologic level, these lesions are better classified as multisynchronous tumors rather than a single true plurihormonal tumor.）。

最后，一些肿瘤不显示任何特定的垂体激素谱系或表达(表1)。这些是真正的“零细胞”PitNETs/腺瘤，由于它们通常临床静默，表现为与肿块占位效应相关的症状，而不是激素失衡。由于缺乏特异性垂体相关免疫组化染色，必须进一步研究，以排除转移到垂体和其他神经内分泌肿瘤，如副神经节瘤。

在最新版本的WHO指南的支持（auspices）下，垂体癌这个术语曾经用于转移性PitNET/腺瘤，现已不再常规使用，但仍被认为是公认的术语。相反，我们将定位于原发病灶远处的PitNETs/腺瘤称为转移性PitNETs/腺瘤。虽然在转移性患者中，原发性PitNET/腺瘤的遗传研究没有揭示预测转移潜能的特定遗传改变，但很少有转移性PitNET/腺瘤显示原发性肿瘤中未发现的HRAS突变。此外，在转移性促肾上腺皮质激素细胞PitNET/腺瘤中发现RB1功能丧失。另外，一些常见的可疑的，包括TP53、ATRX和PTEN，也与PitNET/腺瘤转移有关。

总之，在诊断垂体病变时，最基本的算法应该包括对谱系特异性转录因子的分析(图1和表1)。随后可以根据激素密度和存在的分泌颗粒进行进一步的亚分类。

表1.额外的PIT1-谱系以及真正的多激素和零细胞肿瘤的小结。

治疗和生长抑素类似物

虽然许多PitNETs/腺瘤可以通过药物治疗，但引起视觉障碍的较大肿瘤可能需要手术切除或对肿块减积。无论是在肿瘤不能通过手术完全切除的情况下，还是在肿瘤复发的情况下，放射治疗已被证明是有帮助的。其他内科管理包括使用生长抑素受体配体。生长抑素是一种具有双重激动/拮抗特性的多肽，然而，在临床前研究和临床实践中，它已被证明可以抑制多种激素的分泌，包括GH、PRL、ACTH和TSH。在正常腺垂体中表达生长抑素受体2 (SSTR2)，并已成为某些PitNET/腺瘤亚型的特异性靶点，特别是生长激素细胞亚型，尽管其他亚型可能以不同的数量表达该受体。临床上使用了两种生长抑素类似物Octreotide（奥曲肽）和Lanreotide（兰瑞肽），它们对SSTR2有选择性的高亲和力，对SSTR3/5的亲和力较低，对SSTR1/4无亲和力。这些类似物在分泌GH的PitNETs/腺瘤中取得了巨大的成功，但即便经过长期治疗，疗效也有限，导致肿瘤缩小。

分泌TSH的肿瘤也可能对这些药物有反应。然而，尽管在细胞培养中取得了成功，但在分泌ACTH的肿瘤中却没有取得同样的成功。我们医院，可能还有许多其他医院，常规地通过免疫组化来评估有SSTR2的PitNETs/腺瘤，因为SSTR2的表达已被证明与临床反应呈正相关，并有助于患者管理。

与PitNETs/腺瘤相关的遗传综合征

虽然PitNETs/腺瘤可能会单独发生，但应探讨PitNETs/腺瘤与某些遗传综合征，如多发性内分泌瘤、Carney complex（复合征）和McCune Albright综合征等，的关联。特别是，年轻患者出现稀疏颗粒性生长激素细胞应提醒病理学家和临床医生考虑检查是否有家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)综合征。FIPA综合征是一种少见的常染色体显性遗传疾病，由芳基烃相互作用蛋白(aryl hydrocarbon interacting protein，AIP)基因突变引起。虽然还需要进一步的研究来阐明AIP蛋白的确切作用机制，但人们认为它可以调节细胞的增殖和存活。因此，突变导致不受调控的生长和肿瘤发生，尽管目前还不清楚为什么垂体会受到特殊影响。鉴于这一信息，目前的WHO指南建议在选定的患者群体中筛查AIP突变。

结论

总之，起源于垂体的神经内分泌肿瘤最好使用谱系特异性标志物进行分类，并根据激素表达、激素存在、细胞质中分泌颗粒的丰度和独特的细胞角蛋白染色模式进一步细分（may best be classified using lineage- specific markers and can be further subdivided based on hormonal expression, presence, and abundance of secretory granules in the cytoplasm and unique cytokeratin staining patterns. ）。此外，新的命名考虑到很难准确预测临床行为。许多此类肿瘤对生长抑素类似物反应良好；然而，对年轻患者或有强烈家族史的患者发生PitNET/腺瘤，特别是对于FIPA综合征，应进一步进行基因询查。因此，对PitNETs/腺瘤的临床病理算法方法在日常实践中是必要的，以更好的患者管理。