Science Advances

(IF 14.14)  2022.06.08发表

胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种小分子多肽，在外周能根据血糖浓度促进胰岛素分泌，而抑制胰高血糖素分泌。

在中枢神经系统中，GLP-1主要由投射到下丘脑的一部分孤束核（NTS）神经元释放，影响能量代谢和进食行为。之前的研究对于CNS中GLP-1到底是升血糖还是降血糖作用存在争议。

这篇发表于Science Advances的最新文章在背中侧下丘脑（DMH）发现一群表达GLP-1受体（GLP-1Rs）的神经元，接收来自NTS的GLP-1的输入，感应葡萄糖浓度，并通过DMH^GLP-1R-迷走神经背侧运动核（DMV）-胰腺环路调节血糖。

作者首先证明了NTS^GLP-1细胞到DMH的部分神经元存在单突触兴奋性连接，使用光遗传学和化学遗传学方法激活这个投射能下调禁食状态下的血糖浓度，这与脑室内注射或直接向DMH注射外源性GLP-1R激动剂肠促胰岛素肽（Exn4）的效果一致。

下调DMH的GLP-1R表达后，无论是禁食状态下还是禁食后再摄食，血糖浓度相比对照组要明显升高，这也与在DMH使用GLP-1Rs拮抗剂Exn9的效果一致，证明了DMH^GLP-1R神经元对于下调血糖的必要性。

接下来作者证明了GLP-1是通过cAMP-PKA信号通路抑制延迟整流型钾电流，来激活DMH^GLP-1R神经元，而且DMH^GLP-1R神经元能在离体和在体条件下分别直接被胞外或血液循环中升高的葡萄糖激活。这表明GLP-1和葡萄糖协同性活化DMH^GLP-1R神经元，下调血糖浓度。

最后，文章利用逆行示踪技术，显示了DMH-DMV和DMH-胰腺的直接投射，而激活这些环路能够分别引起血糖下降和血浆胰岛素水平上升。

综上，这篇来自中国科学技术大学刘际研究员小组的文章发现了NTS^GLP-1-DMH^GLP-1R-(DMV)-胰腺环路，能够调节血液胰岛素水平，控制血糖浓度。

Cell Metabolism 

(IF 27.29) 2022.02.01发表

大脑感应血糖变化并调节胰岛素分泌，但目前仍然缺乏特定脑区到分泌胰岛素的胰腺β细胞之间的解剖学和功能连接的证据。

由美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究院（NIDDK）Sushil Gopal Rane领导的团队对这一空缺做了细致研究，成果发表于Cell Metabolism上。

作者将更高效率的逆行示踪伪狂犬病毒Ba2017注射到Ins1-Cre小鼠胰腺，从而特异性标记了β细胞的上游环路——注射72小时后，荧光主要分布在脊髓中间外侧核（IML）和下丘脑室旁核（PVN），并且PVN被标记的部分神经元同时表达催产素（OXT），而非加压素（AVP）。这就提示PVN^OXT神经元作为β细胞的上游，可能参与胰岛素分泌和血糖调节。

进一步的实验证明了这一点，化学遗传学激活PVN^OXT神经元或者特异投射到脊髓的spPVN^OXT神经元，通过降低β细胞内胰岛素颗粒的细胞膜锚定，抑制了葡萄糖诱导的胰岛素分泌（GSIS），使血糖浓度相比对照组增高。

接下来作者利用表达破伤风毒素（TeNT）的功能缺失实验，证明了PVN^OXT神经元对抑制胰岛素分泌的必要性；同时通过RNA测序发现，PVN^OXT:TeNT小鼠的胰岛细胞内，与胰岛素分泌、胰岛颗粒锚定相关的胞内信号通路和基因表达都被调制。

最后，作者在低血糖小鼠模型上验证，PVN^OXT神经元被葡萄糖剥夺激活（cFos表达提高，在体光纤光度计监测到神经元活动上升），表明其参与血糖的反调节响应（CRRs）。