胶质母细胞瘤假性进展一例（神经放疗系列三）---浙二神外周刊（第368期）

“浙二神外周刊”每周病例回顾，提出最优化的临床治疗分析和随访指导意见。专业讨论意见仅代表浙二神经外科团队观点，如有不同见解，欢迎同道斧正！每期讨论病例资料及整理均为“浙二神外周刊”原创，“浙二神经外科”授权官方合作新媒体《神外资讯》发布，其他网络媒体转载，请务必注明出处！

提示

“浙二神外周刊”不定期接收外院投稿，审核后发表。欢迎各专业同道联系我们，分享精彩病例、研究热点或前沿资讯。投稿请联系：shishi74@163.com

前言

脑胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤^[1]，胶质母细胞瘤在脑胶质瘤中发病比例最高（54%），且恶性程度高，进展迅速，预后极差。临床上初诊的胶质母细胞瘤，即使积极接受标准的综合治疗，即最大范围安全切除肿瘤后进行同步放化疗，优选辅以替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）化疗6周期，但中位生存期也仅为14.6个月^[2]。近十余年脑胶质瘤检测手段、手术方法不断进步，化疗药物及靶向药物不断更新，放疗、电场治疗等物理治疗也取得了突破性的进展，胶质母细胞瘤的治疗有了更多选择，更加需要多学科合作给患者一个最优的个体化方案。

我院放疗科创建于1957年7月，1963年肿瘤放疗迁往杭州半山组建浙江省肿瘤医院；1995年医院决定重建放疗科，1997年新的直线加速器开始治疗病人，1998年初新的肿瘤放疗病房投入使用，2021年滨江院区放疗中心投入使用。目前已开展三维适形放疗（3D-CRT）、调强放疗（IMRT）、图像引导放疗（IGRT）、旋转调强放疗（VMAT）、立体定向放射治疗（SBRT）、螺旋断层放疗（TOMO）等技术。目前，放疗科床位52张，现有在编医生26人，物理技术人员26人。包括主任医师4名，副主任医师10名，高级工程师（物理师）2名。其中博士生导师1名，硕士生导师3名。以魏启春为代表的中青年学科骨干参与制定脑胶质瘤中国专家共识。科室在临床医、教、研方面全面发展，正在发起开展的前瞻性多中心临床试验5项，牵头承担国家重点研发计划项目1项，主持国家自然科学基金面上项目11项，国家自然科学基金青年项目6项，发表SCI论文100余篇。2017年获批国家肿瘤放射治疗住院医师培训基地，拥有临床指导医师19人，目前已培养临床博士后3人，博士24名，硕士30名，住院医师30余人，进修医师10余人。为我国肿瘤放疗事业培养了大量优秀人才。从第366期开始我们报道由浙医二院放疗科团队汇总的系列病例，以期和大家充分交流讨论。欢迎大家批评指正。

病史简介

患者，男，77岁，因“发作性口齿不清半月”入院。

患者半月前突发口齿不清，讲话结巴不能连贯，1天中发作数次。既往高血压病史7-8年。

诊治经过

术前MRI：左侧额叶占位，恶性肿瘤，胶质瘤考虑（图1）。

图1. 术前MRI。序列为A：T1-WI；B：T2-WI；C：T1-CE轴位；D：T1-CE冠状位；E：T1-CE矢状位。

手术：[左侧]额叶病损切除术。术中所见：在肿瘤最薄处切开皮层见肿瘤大小约5cm*5cm，灰黄色，边界不清，质地软，血供丰富，肿瘤核心部分呈鱼肉质，色灰红。瘤内减压后分块切除肿瘤。

病理诊断

（左额叶）胶质母细胞瘤，WHO 4级（图2）。

免疫组化结果：vegf -，Nestin +，ATRX +，Olig-2 +，EGFR +，GFAP +，MGMT -，NF见阳性纤维，P53 +，Syn 背景+，PTEN -，IDH1 R132H -，Ki-67约60%+。分子病理检测：EGFR基因扩增阴性；不符合PTEN基因缺失。

图2. 病理结果：（左额叶）胶质母细胞瘤，WHO 4级。

术后进一步治疗方案

术后48h MRI：左侧额叶肿瘤术后，术区少量积血（图3）。

图3. 术后48h MRI。序列为A：T1-WI；B：T2-WI；C：T1-CE轴位；D：T1-CE冠状位；E：T1-CE矢状位。

术后3周同步放化疗：左额原瘤区PTV1 60Gy/30F、PTV2 54Gy/30F术后辅助放疗（图4），同步替莫唑胺胶囊75mg/m²体表面积口服化疗。

图4. 放疗计划。A，B，C：轴位、冠状位和矢状位的放疗靶区，其中红线区域为PTV1，黄线区域为PTV2。D：等剂量曲线，紫线、黄线分别为6000cGy、5400cGy。

术后4月-10月辅助化疗：替莫唑安150-200mg/m²*5d/28d，共6周期。

MRI随访情况（图5）

术后3月：左侧额叶肿瘤术后放疗后，术区环形强化
术后5月：较前略增大
术后7月：较前略缩小
术后9月：较前强化范围缩小
术后35月：左侧额叶肿瘤术后放疗后，术区强化灶较前略增大
术后37月：左额叶与胼胝体膝部强化灶较前明显
术后39月：左额叶、右额叶-胼胝体病灶强化范围较前有增大

图5. 患者MRI随访影像变化情况。时间为A：术前；B：术后48h；C：术后3月，同步放化疗后1月；D：术后5月；E：术后7月；F：术后9月；G：术后35月；H：术后37月；I、J：术后39月；其中I、J分别为肿瘤进展后原有左额叶病灶和侵犯右额叶-胼胝体病灶。

MRI随访中出现2次可疑进展：其中术后3月（图6）起MRI强化灶先增大后缩小，且患者临床状况稳定，考虑假性进展；术后35月（图7）起MRI强化灶逐步增大、出现新病灶，且患者行走困难症状逐渐加重，考虑肿瘤复发和转移。

图6. 假性进展MRI。序列为A：T1-WI；B：T2-WI；C：T1-CE轴位；D：T1-CE冠状位；E：T1-CE矢状位。

图7. 真性进展MRI。序列为A：T1-WI；B：T2-WI；C：T1-CE轴位；D：T1-CE冠状位；E：T1-CE矢状位。

讨论

在当前的诊疗流程中，胶质母细胞瘤的临床诊断主要依靠CT和MRI，辅以多模态的影像技术，确诊则需要组织和分子病理学检查，以确定上述病理分级和分子亚型。标准治疗方案主要是手术切除、术后同步放化疗和辅助化疗^[3]，其他治疗方式包括肿瘤治疗电场、免疫治疗、靶向治疗和支持治疗等。

胶质母细胞瘤患者在需要术后24-72小时内复查常规MRI平扫+增强影像，这可以用来评估手术切除程度，并将此影像作为患者术后的基线水平，在后续的影像学随访监测中作为对比。胶质母细胞瘤治疗后反应的评价主要参考RANO标准^[4]，其中肿瘤进展一般被定义为MRI影像上肿瘤病灶大小增加超过25%、有新发病灶出现，或临床表现的恶化。而通常在初始治疗后的3至6个月内，尤其是同步放化疗后，部分患者也会出现一种影像学征象上类似于进展的现象，这被称为假性进展^[5]。假性进展并不是胶质母细胞瘤真实的进展，其影像学征象在没有额外治疗介入的情况下会在数月内消失。

假性进展的发生机制在病理生理学上，可能与内皮细胞损伤产生的组织炎症和血管内皮生长因子上调产生的血管通透性增加、水肿有关，而这种效应会因为化疗药物而更为明显。有研究表明，发生假性进展的患者通常有更好的预后情况^[6]，这可能就是因为假性进展的出现，在一定程度上反映了化疗药物的治疗效果。所以出现假性进展时应避免不必要的再次手术，有作者鼓励继续增加辅助化疗周期^[7]，而出现真性进展时则需考虑改变当前治疗方式^[8]。

部分分子表型与假性进展的出现相关性很大，主要包括MGMT启动子甲基化和IDH突变^[9]。有研究表明，在一组157名多形性胶质母细胞瘤患者中，IDH突变和MGMT启动子甲基化的患者假性进展的发生率较高，并且总生存期也相对较长^[10]。另外在一项对32名接受同步放化疗胶质母细胞瘤患者的研究中，IDH突变在指示假性进展的发生时具有较高特异度^[11]。

但在随访中通过常规MRI序列扫描影像很难区分肿瘤进展和假性进展，需要在间隔1至2月的影像学复查中确认其变化情况^[12]。一般认为在初始治疗后的3至6个月内，MRI影像上放疗靶区内的新发增强信号不能被明确诊断为肿瘤进展或假性进展。临床上一些先进的MRI影像技术也常被用作辅助诊断工具，比如PWI，在肿瘤进展时常常提示高灌注，在假性进展中提示低灌注；MRS，通过Cho/NAA，Cho/Cr高于1.71来诊断肿瘤进展。另外PET也可以帮助鉴别诊断，其中¹¹C-甲基-L-甲硫氨酸（¹¹C-MET）和O-（2-¹⁸F-氟乙基）-L-酪氨酸（¹⁸F-FET）是相对较为成熟的示踪剂，相对于传统MRI可以较大地提升诊断准确性。但上述方法仍然难于作出肯定的判断，对患者进行数月的影像随访监测是目前的最好解决方案。

参考文献

1. Ostrom QT, Gittleman H, Truitt G, Boscia A, Kruchko C, Barnholtz-Sloan JS. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011-2015. Neuro-oncology 2018, 20(suppl_4):iv1-iv86.

2. Tan AC, Ashley DM, López GY, Malinzak M, Friedman HS, Khasraw M. Management of glioblastoma: State of the art and future directions. CA: a cancer journal for clinicians 2020, 70(4):299-312.

3. Stupp R, Mason W P, van den Bent M J, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J]. N Engl J Med, 2005,352(10):987-996.

4. Wen P Y, Macdonald D R, Reardon D A, et al. Updated Response Assessment Criteria for High-Grade Gliomas: Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group[J]. Journal of Clinical Oncology, 2010,28(11):1963-1972.

5. Brandsma D, Stalpers L, Taal W, et al. Clinical features, mechanisms, and management of pseudoprogression in malignant gliomas[J]. Lancet Oncol, 2008,9(5):453-461.

6. Bronk J K, Guha-Thakurta N, Allen P K, et al. Analysis of pseudoprogression after proton or photon therapy of 99 patients with low grade and anaplastic glioma[J]. Clin Transl Radiat Oncol, 2018,9:30-34.

7. Wick W, Chinot O L, Bendszus M, et al. Evaluation of pseudoprogression rates and tumor progression patterns in a phase III trial of bevacizumab plus radiotherapy/temozolomide for newly diagnosed glioblastoma[J]. Neuro Oncol, 2016,18(10):1434-1441.

8. Strauss S B, Meng A, Ebani E J, et al. Imaging Glioblastoma Posttreatment: Progression, Pseudoprogression, Pseudoresponse, Radiation Necrosis[J]. Radiol Clin North Am, 2019,57(6):1199-1216.

9. Weller M, Tabatabai G, Kastner B, et al. MGMT Promoter Methylation Is a Strong Prognostic Biomarker for Benefit from Dose-Intensified Temozolomide Rechallenge in Progressive Glioblastoma: The DIRECTOR Trial[J]. Clin Cancer Res, 2015,21(9):2057-2064.

10. Li H, Li J, Cheng G, et al. IDH mutation and MGMT promoter methylation are associated with the pseudoprogression and improved prognosis of glioblastoma multiforme patients who have undergone concurrent and adjuvant temozolomide-based chemoradiotherapy[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2016,151:31-36.

11. Motegi H, Kamoshima Y, Terasaka S, et al. IDH1 mutation as a potential novel biomarker for distinguishing pseudoprogression from true progression in patients with glioblastoma treated with temozolomide and radiotherapy[J]. Brain Tumor Pathol, 2013,30(2):67-72.

12. Clarke J L, Chang S. Pseudoprogression and pseudoresponse: challenges in brain tumor imaging[J]. Curr Neurol Neurosci Rep, 2009,9(3):241-246.

（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院放疗科杨阳医师整理，魏启春主任审校，张建民主任终审）

点击关注浙大二院神外官方账号

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、AiBrain所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。