大多数情况下，垂体瘤(PT是一种良性肿瘤，除对分泌泌乳素PT外手术治疗仍是一线治疗选择仍需。尽管如此，在手术前或手术后治疗这类肿瘤的药物疗法所扮演的角色已经有了很大的发展，部分原因是最近发展出了耐受性良好、高效的分子。在这篇综述中，我们的目的是介绍目前在PT领域使用的最先进的药物疗法，以及每种疗法的好处和注意事项，并进一步明确它们在每种表型治疗算法中的地位。最后，我们根据在该领域发表的最新研究，讨论药物治疗PT的未来。

1. 引言

垂体腺瘤(垂体腺瘤，PA)，尤其在欧洲也被称为垂体神经内分泌肿瘤(垂体神经内分泌肿瘤，PitNETs)，或简称垂体瘤(PT)，多数为良性肿瘤。它们的治疗可能包括手术、药物治疗(如多巴胺激动剂(DA)或生长抑素受体配体(SRL))和放疗的组合，因为它们对患者的致死致残率和生活质量有潜在的严重影响。除泌乳素瘤[PRLomas，又称分泌泌乳素(PRL)的垂体瘤]外，经蝶手术仍是PT的一线治疗方法；然而，肿瘤的局部侵袭性可能使手术切除更加困难，有时导致在一线使用药物治疗。除了进袭性PT的特殊病例，可能需要使用肿瘤领域的药物治疗(见评论)，临床医生还必须处理与PT常规治疗相关的复杂问题，总结如下:

▪ 分泌泌乳素的PT对多巴胺激动剂治疗耐药。这种情况经常发生在年轻男性中，并与较高的进袭性肿瘤风险相关。手术和放疗不足以有效控制肿瘤，最终，替莫唑胺，甚至检查点抑制剂都可以作为治疗选择。克服对多巴胺激动剂(DA)的抵抗目前代表与药物治疗分泌泌乳素的PT最相关的挑战。

▪ 生长激素分泌型PT (GH-secreting PT)是耐药抵抗或不能被第一代生长抑素受体配体(SRLs)充分控制。讨论二线治疗以及放疗和/或二次手术。

▪ 垂体MRI不能显示分泌促肾上腺皮质激素的PT (分泌ACTH的PT，以前称作库欣病)，这就提出了是否应首先进行手术的问题。如果不能，选择开始使用类固醇生成抑制剂和如何滴定它，关于肾上腺功能不全的诱发风险，意味着密切的随访。

▪ 最终，无功能PT是最典型的PT表型之一；然而，迄今为止，很少有药物疗法可用。我们将在这篇综述中讨论感兴趣的潜在目标。

2.材料和方法

对PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov, 2021年6月1日访问)进行了全面系统的检索，以确定2010年至2021年出版的适当的初级文献和综述。对每个主题的所有指导文件进行了审查。在2010年之前发表的论文是根据它们在科学界的已知相关性挑选出来的。

此外，对相关文献的参考文献进行分析，通过系统检索找出合适的缺失文献。

我们的搜索使用了相关关键词“垂体腺瘤”或“肢端肥大症”或“库欣病”或“泌乳素瘤”或“促甲状腺素瘤”或“无功能垂体腺瘤”和“药物治疗”或“药物治疗”或“垂体药物”或“多巴胺激动剂”或“生长抑素类似物”或“培维索孟”或“类固醇生成抑制剂”和（Our search was performed using associated keywords “Pituitary adenomas” OR “Acromegaly” OR “Cushing’s disease” OR “Prolactinomas” OR “Thyrotropinomas” OR “Non Functioning Pituitary adenomas” AND “Medical treatment” OR “Medical therapies” OR “Pituitary drug” OR “dopamine agonist” OR “somatostatin analogs” OR “Pegvisomant” OR “Steroidogenesis inhibitors” AND:）:

● 泌乳素瘤部分:“泌乳素瘤”或“泌乳素垂体瘤”或“泌乳素细胞瘤”或“泌乳素细胞腺瘤”（Prolactinoma section: “Prolactinoma” OR “Prolactin-secreting pituitary tumor” OR “Lactotroph tumor” OR “Lactotroph adenoma”）；

● 肢端肥大部分:“肢端肥大”或“分泌GH垂体瘤”或“生长激素细胞瘤”或“生长激素细胞腺瘤”（Acromegaly section: “Acromegaly” OR “GH-secreting pituitary tumor” OR “Somatotroph tumor” OR “Somatotroph adenoma”）；

● 库欣病部分:“库欣病”或“分泌促肾上腺皮质激素的垂体瘤”或“促肾上腺皮质激素细胞瘤”或“促肾上腺皮质激素细胞腺瘤”或“静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤”（Cushing’s disease section: “Cushing’s disease” OR “ACTH-secreting pituitary tumor” OR “Corticotroph tumor” OR “Corticotroph adenoma” OR “Silent Corticotropinomas”;）；

● 无功能垂体腺瘤部分:“无功能垂体腺瘤”或“NFPA”或“促性腺激素细胞垂体腺瘤”（Non-Functioning Pituitary Adenoma section: “Non-Functioning Pituitary Adenoma” OR “NFPA” or “Gonadotroph Pituitary Adenoma”）；

● 促甲状腺素垂体腺瘤:“促甲状腺细胞垂体腺瘤”或“促甲状腺素瘤”或“分泌促甲状腺素（TSH）的垂体瘤”或“分泌TSH的垂体腺瘤”（Thyrotroph Pituitary Adenomas: “Thyrotroph Pituitary Adenoma” OR “Thyrotropinoma” OR “TSH-secreting Pituitary Tumor” OR “TSH-secreting Pituitary Adenoma”.）。

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3.目前已批准的治疗PT的药物

3.1分泌泌乳素的垂体瘤（PT）

多巴胺激动剂(DA)是药物治疗泌乳素瘤(PRLomas)的基石，因此，无论是对微小的(肿瘤直径<1厘米)，大的(1 - 4厘米)，或巨大的(≥4厘米)的泌乳素瘤（PRLomas），总是在讨论第一意图。因此，DA无疑是当代医学中最有效的治疗方法之一，因为PRLomas感兴趣的药理靶点众所周知。

DA与多巴胺受体亚型2 (DRD2)高亲和力结合，DRD2在泌乳素细胞和泌乳素瘤（PRLoma）细胞中强烈表达。一旦结合，DA通过两种最近研究的机制来抑制PRL的分泌，即Gi和/或G0蛋白抑制腺苷酸环化酶，再与细胞内隔室的DRD2结合，最终降低细胞内cAMP浓度，并通过抑制磷脂酰肌醇代谢降低细胞内钙浓度（the inhibition of adenylyl cyclase by Gi and/or G0 proteins, coupled to DRD2 in the intracellular compartment, which ultimately reduces intracellular concentration of cAMP, and a decrease in intracellular calcium concentration, which occurs by inhibition of the phosphatidylinositol metabolism.）。DA的抗增殖作用是由于同时增加了ERK磷酸化和β - 抑制蛋白（arrestin）2依赖的AKT去磷酸化。药物治疗(DA等)在泌乳素瘤中起作用的这些分子机制总结在图1中(关于垂体泌乳素瘤细胞对多巴胺激动剂治疗反应的分子机制和主要信号通路的详细信息，见评论)。

目前已经商业化的DA有溴隐亭、卡麦角林和诺果宁（Quinagolide）。溴隐亭(BRC)是一种历史悠久的化合物，目前几乎只用于对其他DA不耐受的情况。以PRL正常化和肿瘤显著缩小(肿瘤初始体积≥50%)为基础定义的BRC疗效，在泌乳素微腺瘤（microPRLomas）患者中接近90%，在大泌乳素腺瘤患者中接近70%。然而，副作用，如恶心、呕吐、症状性低血压、头晕和头痛并不罕见，据报道在高达10%的患者中发生。BRC的另一个限制是它的半衰期短(约90分钟)，每天给药2 - 3次，这促使了新的DA的发展，其持久作用更长，副作用也更好，如卡麦角林(CAB)。

CAB是一种选择性DRD2激动剂，每周给药。在一项随机多中心临床试验中，包括459名高泌乳素性闭经女性，CAB在恢复正常泌乳素血症方面比BRC更有效(分别为83% vs. 59%， p<0.001)和生育能力(72 vs. 52%， p<0.001)。有趣的是，CAB也比BRC有更好的耐受性，在CAB组有68%的不良反应，而在BRC组有78%的不良反应。在另一项参考研究中，86%的高泌乳素患者(n = 455)经CAB恢复PRL正常，92%的微型PRL恢复正常，77%的大型PRL恢复正常。CAB的抗肿瘤作用在短期内发生，使70 - 90%的患者视野异常得到改善，高达67%的病例观察到肿瘤迅速缩小。因此，对于伴有视野异常的较大或巨大泌乳素瘤（PRLoma）, CAB优于内镜下视交叉减压术。最近的一项研究表明，肿瘤在第3个月时缩小预示着大泌乳素瘤患者对CAB的长期疗效。这也意味着，在某种程度上，一部分患者会对DA的作用有耐药抵抗性。对DA的耐药性通常被定义为在≤2 mg/周的CAB剂量下，未能使PRL水平正常化，并使肿瘤体积比初始体积至少缩小50%。然而，考虑到三分之二的泌乳素大腺瘤患者在CAB治疗下平均不到两年就能实现PRL水平的正常化，这一定义必须经常受到质疑(图2)。在比较CAB和BRC在DA耐药患者中的作用时，值得注意的是，在70%的BRC耐药患者中，CAB使PRL进一步规范化。CAB的副作用与BRC相似，但通常发生率较低，严重程度较低，持续时间较短。对于长期治疗，心脏瓣膜病变的风险，需要在CAB治疗前和治疗期间仔细评估心脏功能和瓣膜形态。结果之一是，大量的研究，包括回顾性和前瞻性病例对照系列、国家数据库研究、荟萃分析、专家评论和指南，已经开展了这一主题，并指出，使用内分泌科标示的普通剂量(高达2毫克/周)的CAB，即使在长期治疗的情况下，也不会增加瓣膜病的风险。此外，这应该鼓励减少经常建议的每年超声心动图随访。在接受高剂量CAB治疗的患者(>2 mg/周)，或那些有亚临床和无症状的瓣膜形态改变的患者，仍然需要维持每年的超声心动图评估。少数患者在CAB下严重经历过强迫性行为的发作(如过度赌博和性欲亢进);这些副作用仍然是罕见的，发生在不到5%的患者，并有理由降低剂量（ warrant a reduction of the posology）。最后，麦角衍生化合物引起的恐惧，即麦角中毒（ ergotism）(即由于生物碱作用导致的严重血管收缩表现[a severe vasoconstrictive manifestation due to alkaloid actions])，是异常的。

图1药物治疗(DA等)在泌乳素瘤中起作用的主要分子机制示意图，以及垂体泌乳素瘤中多巴胺激动剂治疗或药物治疗反应的信号通路。为了清晰起见，对主要的信号通路进行了简化，读者可以参考手稿了解更多细节。在细胞的右侧，显示了可选疗法和正在发展的疗法。问号意味着一种可能得到体外实验支持的效应。

图2 1例确诊为右侧海绵窦侵袭性大泌乳素瘤的男性患者的病程。随着卡麦角林剂量的增加(每月+0.5 mg/周)，至第一年的6 mg/周，泌乳素显著下降，但未达到正常水平。肿瘤体积减少50%。根据定义，病人对卡麦角林耐药。由于CAB下的抗肿瘤作用也发生在肿瘤的右侧侵袭部位，患者手术成功(MRI扫描显示第18个月鞍区有脂肪)，在初步诊断18个月后获得积极结果。

目前可用的第三种DA是诺果宁(QNA)，它与其他DA不同，因为它不是来源于麦角碱（ergot）。通常每天给泌乳素瘤患者服用1 - 2次，在率先开展的研究中，90%的微泌乳素瘤患者的肿瘤大小和PRL水平显著降低，50%的患者的PRL水平恢复正常。这也使一些先前对BRC耐药的患者PRL恢复正常。与BRC治疗相比，QNA给药期间不良副作用较少。

3.4. 分泌TSH-的垂体瘤(TSH腺瘤，TSHomas)

尽管最近分泌促甲状腺素的垂体神经内分泌肿瘤(TSHomas)的发病率和患病率显著增加，但TSHomas是最罕见的PT亚型，占所有PT的0.5 - 2%。它们是一种罕见的中枢性甲状腺功能亢进症的病因，其特征是在游离甲状腺激素(fT3和fT4)升高的情况下，促甲状腺激素(TSH)浓度正常或过高。TSHomas首选的治疗方法是手术，三分之二的患者可以完全切除肿瘤。手术的结果相当令人失望(特别是对经常发现的大腺瘤)，表明额外的治疗，如放射治疗或药物治疗，可能是必要的。可以考虑使用SRLs进行药物治疗，根据具体情况进行治疗，因为它们可以有效减少约80%的患者的TSH分泌，并导致约45%的TSHomas收缩。对SRL反应的分子预测因素在很大程度上仍是未知的；然而，Gatto等人的研究表明，TSHoma细胞细胞膜上较高的SST5/SST2比值与体外对SRLs的更好反应相关。还观察到SRLs的显著反应:在接受SRLs治疗的TSHomas患者中，甚至可能出现促甲状腺素缺乏（thyreotroph deficiency）(中位时间为4周后)。DRD2在TSHoma细胞上的表达不一致，这就是为什么使用DA治疗会导致异质性和往往较差的反应，其中报道的最佳结果是在混合分泌TSH/PRL腺瘤中。在某些情况下，应该注意到在SRL中添加DA可以持续控制生化参数和肿瘤生长。

3.5. 无功能的PT

无功能垂体肿瘤(NFPT)主要表现为促性腺激素细胞肿瘤，如静默性ACTH、GH或PRL腺瘤不应包括在这类垂体肿瘤中。经蝶窦手术是NFPT的首选，最终结合外放疗。然而，在这类肿瘤中，DRD2的膜表达水平较高。在不可忽视的30%的病例中，DA治疗导致肿瘤收缩，这可能也是由于局部抑制了VEGF(血管内皮生长因子)的释放。最近，一项单中心、非盲、2年的随机临床试验显示，与对照组相比，CAB用于治疗残留的NFPT，与肿瘤中DRD2表达无关，具有较高的无进展生存率(p = 0.01)。因此，这项研究重新激活了使用CAB治疗NFPT残留而不是作为一线治疗的争论。与GHomas不同，SST2在NFPT中表达稀疏，因此SRL治疗的相关疗效适中，肿瘤缩小率低于10%。最后，在NFPT中测试了多受体配体帕瑞肽（PAS），并在体外NFPT原代培养中显示出良好的抗增殖作用，尽管它从未在临床环境中显示出同等的结果。最后，一种同时作用于DRD2和SST2的嵌合化合物TBR-760能够抑制NFPT细胞的增殖，并在小鼠的进袭性NFPT中显示了类似的结果；但其效果并不优于CAB。

4.治疗PT的新的替代的疗法

4.1分泌泌乳素的垂体腺瘤

在耐药抵抗泌乳素瘤中，手术减积和/或放疗通常不足以控制PRL超高（hyperPRL），只能带来50%或更少的正常化。目前，尚无针对DA耐药型泌乳素瘤的创新药物治疗的大型临床试验。因此，替代药物疗法是积极讨论的病人个性化的方法。

4.1.1.转换到另一种多巴胺激动剂

尽管例外的已发表的特殊临床案例表明BRC可能有效，在这种情况下，从CAB转换到另一种DA的选择不太可能有效。

4.1.2.生长抑素受体配体

虽然在泌乳素瘤中有SST2表达，但SRLs通常不能有效抑制PRL分泌和/或减少肿瘤体积。有研究发现，除DA外，SRL还能进一步改善对PRL分泌的控制。同样，一些报道表明PAS（帕瑞肽）可能是DA耐药泌乳素瘤的一个有价值的治疗选择，特别是当在肿瘤中发现有SST5的显著表达时。

4.1.3. 二甲双胍（Metformin）

二甲双胍是一种双胍类药物，是一种激活AMP活化蛋白激酶(APMK)的糖尿病药物，被认为具有抗肿瘤特性。有趣的是，有报道称AMPK的激活会抑制哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)，进而诱导泌乳素瘤（PRLomas）细胞自噬依赖死亡（autophagy-dependent cell death ）。在临床前研究中，二甲双胍用于DA敏感和耐药细胞系(分别为MMQ和GH3)，与溴隐亭相比，二甲双胍与溴隐亭联合使用，显示出更大程度的PRL分泌减少和更好的异种移植生长减弱。其他研究已经发现垂体肿瘤细胞系(GH3细胞系)通过AMPK依赖和独立的机制降低细胞活力，增加凋亡。发表的2例临床病例显示，二甲双胍联合BRC治疗24个月后，PRL分泌恢复正常，肿瘤体积随之减小。在最近的一项试点研究中，包括10例对DA耐药的PRLomas接受CAB治疗(2-7 mg/周)至少6个月，引入二甲双胍(剂量从1到2.5 g/天，根据患者的耐受性)。在二甲双胍治疗期间CAB剂量没有变化。没有患者PRL达到正常水平，但其中2例患者在使用二甲双胍的单时间点PRL下降>50%被认为是部分反应者。需要进一步的研究来评估二甲双胍在更大的耐药DA泌乳素瘤队列中的潜在益处。

4.1.4. 表皮生长因子(EGF)

表皮生长因子（EGF）系统是一个跨膜酪氨酸激酶受体家族，被称为EGFR、ErB1或HER，当与配体结合时，形成同二聚体和/或异二聚体，并通过内在激酶结构域传递细胞内信号（when binding ligands, forms homo and/or heterodimers and transduces intracellular signaling through intrinsic kinase domains ）。在人类PRLomas中，EGFR表达已被证明是异质性的。在临床前模型中，EGFR拮抗剂吉非替尼降低细胞增殖，阻断PRL基因表达，降低鼠异种移植的PRLomas体积和分泌水平。一些报道表明，抑制对DA耐药和/或侵袭性的人类PRLomas中的EGFR可能是一种有效的治疗选择。

4.1.5.TGF-β信号通路

转化生长因子(TGF)是另一种著名的细胞因子，具有多种作用，包括调节泌乳素细胞增殖及其激素分泌。TGFβ信号级联是通过TGFβ1、TGFβ2或TGFβ3与II型TGFβ受体结合而触发的，II型TGFβ受体进而招募并磷酸化I型TGFβ受体形成复合物。随后，I型TGFβ受体导致smad2、smad3和smad4之间形成异二聚体复合物，最终易位到细胞核中调节各种基因的表达。Sarkal等人之前的研究表明TGFβ1可以抑制PRL分泌和泌乳素细胞的增殖，其作用方式与多巴胺类似。此外，他们发现转化的分泌PRL的PR1细胞失去TGFβ1的生长抑制反应，但仍然保留了TGFβ1的PRL-mRNA抑制反应。在一项简约（elegant）的研究中，Recouvreux等人证明，TGFβ1分泌和II型TGFβ受体表达均在多巴胺拮抗剂或DRD2敲除（knockdown）后下降。以上结果提示TGFβ1至少部分参与了多巴胺对泌乳素细胞的调节作用，即抑制PRL分泌，控制泌乳素细胞增殖。在抗DA的PRLomas中，与正常的人类垂体相比，TGFβ/smad信号通路显著下调。在GH3细胞中，TGFβ1和雌激素拮抗剂氟维司群（fulvestrant）导致显著的剂量和时间依赖性细胞毒性。此外，氟维司群处理的GH3细胞显示TGFβ1活性水平升高，PRL分泌减少。在PRLomas动物模型和人类模型中都有报道TGFβ1活性下降和TGFβ1系统下游效应物表达下降。这些特征表明，恢复局部TGFβ1活性可能是治疗对DA耐药的PRLomas的一种有趣的方法。

4.1.6. MAPK激酶和Pi3K/AKT/mTOR信号通路

RAF/MEK/ERK和Pi3K/AKT/mTOR信号通路在细胞生长代谢过程中起着重要作用，在肿瘤发生过程中也起着重要作用。在垂体神经内分泌肿瘤中，位于mTOR通路十字路口的AKT过度表达和活化，尽管这种高活性的后果仍有待阐明。事实上，下游AKT，即磷酸化形式的靶向效应物的水平，如mTOR, TSC2或p70S6K，在正常垂体和垂体肿瘤样本中被发现是相似的。另一方面，MAPK信号通路下游的磷酸化形式MEK1/2和ERK1/2的表达在PRLomas中明显高于正常垂体。有趣的是，在小鼠细胞系GH4T2中，ERK和PI3K信号通路之间可能存在复杂的相互作用，其中PI3K可能作为ERK诱导的PRL转录的反调控介质。在同一细胞系中，CAB对PRL分泌和细胞增殖的抑制作用是通过mTOR作用靶点S6K的磷酸化介导的；因此，它可能参与了PRLomas对DA的反应。除了对DA的响应，mTOR信号通路最近被发现是PRLomas垂体肿瘤发展的促进因子。事实上，体外实验表明，mTOR抑制剂雷帕霉素可以有效治疗PRL肿瘤细胞。到目前为止，只有1例发表的对DA耐药患者在接受mTOR抑制剂依维莫司治疗5个月后，PRL水平和肿瘤体积显著下降。此外，该患者PRLoma肿瘤的免疫组化分析显示p-AKT、p4EBP1和p70S6K水平较高。虽然该病例显示了依维莫司对DA耐药泌乳素瘤的潜在疗效，但仍缺乏随机III期临床研究来支持这一治疗策略。

4.4. 无功能和分泌TSH的垂体瘤

目前治疗无功能垂体瘤(NFPT)的药物很少，这与该亚型在新诊断的PT中的高代表性形成鲜明对比。由性腺激素细胞谱系产生的NFPT的特点是SST3的主要表达高于其他SST亚型，尽管肿瘤的SST表达谱与其进袭性无关。在一项简约的研究中，Vàzquez-Borrego等人测试了一种新的SST3肽激动剂，与NFPT的生长有关。他们表明，SST3激动剂可以显著降低NFPT原代培养的细胞活力，并进一步证明反应性肿瘤是SST3表达水平最高的肿瘤(在mRNA和蛋白水平上)。此外，通过静默SST3，他们观察到某些NFPT的细胞活力增加。总的来说，这些结果表明，靶向SST3可能是手术和/或放疗无法控制的NFPT的一个有希望的治疗选择，特别是在肿瘤复发的情况下。在这种情况下，通过免疫组化(IHC)评估肿瘤样本中SST3的表达程度可能有助于区分可能有应答的肿瘤。目前，还没有SST3激动剂用于NFPT的临床研究。同一组研究表明，SST2/DRD2嵌合化合物BIM-23A760(或TBR-760) (100 nM)在体外降低了NFPT的细胞活力。新的多巴他汀（dopastatin）TBR-065是否会产生类似的效果还有待研究。最终，关于NFPT原始生态位周围的免疫环境的新途径正在出现，沿着这条路线，似乎针对巨噬细胞或T淋巴细胞等免疫细胞的药物治疗可能是控制NFPT进展的首选靶点。

在TSH腺瘤（TSHomas）领域，目前没有正在研究的新的药物疗法。然而，值得注意的是，一份病例报告描述了一名使用帕瑞肽作为一线治疗的TSHoma患者出现了完全的生化反应。

5.结论

近年来，随着用于PT切除术的神经外科技术的进步，人们对开发用于控制肿瘤生长和/或激素分泌过多的药物疗法的兴趣大大增加。这些治疗的结果是更好地理解肿瘤分泌和增殖机制的分子特征，以期为慢性疾病患者提供最好的医疗，在长期内减少不良反应或限制。因此，新的方法正在研究中，以克服泌乳素瘤中多巴胺激动剂的耐药性，发生在大约5 - 10%的患者。在肢端肥大症中，口服SST2激动剂代表着患者舒适度的真正进步，这可能很快会导致其中一些形式部分替代注射剂型。近年来，新型类固醇生成抑制剂的开发丰富了皮质醇增多症的药物治疗，与以往使用的药物相比，其不良反应更少。目前，对分泌ACTH的PT的治疗正在进行大量的研究。由于无功能的PT是相当进袭性的大腺瘤，目前有大量的研究集中在这类肿瘤的肿瘤微环境涉及的机制。因此，无论是围绕或渗透肿瘤生态位的免疫细胞成分，似乎是一个更好地理解肿瘤行为的目标选择。聚集专家团队开展PT的基础和临床研究，保障PT患者的多学科管理和最佳医疗，是专家垂体中心实现最佳管理的前提。