REVIEW
1.胶质瘤的液体活检：RANO对其临床应用的综述和建议Liquid biopsy in gliomas: A RANO review and proposals for clinical applications
Riccardo Soffietti, Chetan Bettegowda, Ingo K Mellinghoff, Katherine E Warren, Manmeet S Ahluwalia ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 855–871, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac004
RANO（神经肿瘤的治疗反应评估学组）综述了胶质瘤的液体活检方面的英语文献，总结了最常见的技术：循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞以及血和脑脊液的细胞外囊泡。循环肿瘤DNA：甲基化PCR检测MGMT、p16、DAPK、RASSF1A、PTEN甲基化；微滴数字PCR检测已知的体细胞突变如IDH1R132H突变、TERT启动子突变；用靶向测序芯片同时检测多个体细胞突变；外周血整体甲基化水平可以区分不同类型的肿瘤。一些血ctDNA水平和肿瘤体积相关，甚至能区分假性进展。脑脊液中的肿瘤DNA：扩增测序和微滴数字PCR测序检测IDH1、IDH2、TP53、TERT、ATRX、H3F3A、HIST1H3B突变阳性率较高。二代测序检测腰穿脑脊液标本时检出率较低，而在采用术中脑脊液标本时成功率较高。循环肿瘤细胞：目前大多数研究在外周血中找到肿瘤细胞的敏感度都很低，需要进一步改进技术。细胞外囊泡（外泌体和微泡）：细胞外囊泡中可以含有核酸、蛋白、脂类和代谢物，还有一些特征性的通用标志物（CD9、CD63、CD81等）。有两种大小不同的细胞外囊泡：外泌体（直径30-150nm）和微泡（150-1000nm）。肿瘤细胞分泌细胞外囊泡能被临近和远隔细胞摄取，产生细胞间通讯。对儿童弥漫性桥脑胶质瘤来说，分析和检测ctDNA、CTC和EVs可能成为评估DIPG和评价软膜播散的非创伤性手段。ctDNA较循环肿瘤细胞而言，敏感性更高，更能反映肿瘤在时间和空间上的异质性。外泌体具有能通过正常血脑屏障的优势，并可以含有RNA、miRNA和蛋白。
综上，液体活检在临床上可以用于：在无法取得肿瘤组织时帮助确定诊断，术后监测残余肿瘤，区别疾病进展和假性进展以及预测预后。我们需要对生物液体的采集、分析何种指标、检测方法进行标准化，积极纳入未来的临床试验中，验证这些指标以期纳入临床实践。BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS
1.人胚胎干细胞形成的神经嵴模型显示CD55是MYCN扩增的神经母细胞瘤调节干细胞的治疗靶点Human embryonic stem cell-derived neural crest model unveils CD55 as a cancer stem cell regulator for therapeutic targeting inMYCN-amplified neuroblastoma
Zhihui Weng, Jiacheng Lin, Jiaozi He, Lin Gao, Sien Lin ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 872–885, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab241
神经母细胞瘤（NB）是儿童常见的起源于神经嵴（NC）的恶性肿瘤，预后差异极大。癌基因MYCN的扩增与肿瘤的恶性度高和预后差紧密相关。我们采用人神经干细胞形成的神经嵴模型，寻找新型的有预后意义并可能作为治疗靶点的MYCN下游效应蛋白。我们发现MYCN驱动的人神经嵴细胞发生的神经母细胞瘤重现了MYCN扩增的神经母细胞瘤（MNA-NB）的病理和分子特征。采用此平台，我们发现了一组共14个与MYCN表达水平相关的编码细胞表面蛋白的基因。在这些基因中，CD55高表达与MNA-NB预后差相关，而在非MNA-NB中与预后无关。在MNA-NB细胞系中CD55通过调节JNK通路促进肿瘤形成和生长，和肿瘤干细胞特性相关。MYCN可以与CD55启动子上的经典和非经典E-盒结合调控CD55的转录水平。最后，靶向CD55的中和抗体能显著降低肿瘤的干细胞特性，抑制肿瘤生长，专一的延长接种MNA-NB小鼠的生存期。
综上发现，MYCN通过将CD55塑造成癌症干细胞调节器而使其成为MNA-NB的预后标志物和治疗靶点。人胚胎干细胞形成的神经嵴模型是研究神经母细胞瘤的发生和发展，以及研究潜在的靶点的一个有用的模型。
2.CD55，一个MYCN扩增的神经母细胞瘤的潜在免疫治疗靶点CD55, a potential immunotherapeutic target forMYCN-amplified neuroblastoma
Hiroyuki Yoda, William A Weiss
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 886–887, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac020
神经母细胞瘤是一个由人神经嵴细胞起源的肿瘤，是儿童最常见的颅外实体肿瘤。患者可以分成不同的风险组，高风险患者预后差。神经母细胞瘤的免疫治疗的挑战在于缺乏肿瘤特异性的与肿瘤发生发展相关的细胞表面蛋白靶点。在本期Neuro-Oncology中，Weng等展示了CD55蛋白可以胜任这些要求。
MYCN基因扩增在高风险神经母细胞瘤中是一个很强的预后标志物，但是无法靶向。作者通过胚胎干细胞获得MYCN高表达的神经嵴细胞（MYCN-hNCCs），制作出MYCN扩增的神经母细胞瘤模型。他们证明CD55是N-myc的靶点，在肿瘤生长、侵袭和维持干细胞性中都很重要。这些发现需要进一步在临床前模型中，包括采用病人来源的样本体内验证。如果成功，将证明CD55异常在肿瘤进展过程中起到一定作用，并且CD55可能成为MYCN扩增的高危神经母细胞瘤患者的免疫治疗靶点。3.ATRX缺失增强IDH1突变型胶质瘤免疫抑制的机制ATRX loss promotes immunosuppressive mechanisms in IDH1 mutant glioma
Chengchen Hu, Kimberly Wang, Ceylan Damon, Yi Fu, Tengjiao Ma ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 888–900, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab292
免疫疗法对许多实体癌有效，但对原发性脑胶质瘤作用有限。超过80%的II/III级星形细胞瘤中，IDH1R132H和p53突变伴随着ATRX失活。目前研究已证实ATRX缺失通过表观遗传和端粒调控的紊乱而参与肿瘤的发生。本研究旨在IDH1R132H/p53突变型胶质瘤体外细胞培养与异体接种肿瘤组织中，揭示ATRX缺失强化其恶性和免疫抑制表型的机制。
本研究通过慢病毒制备转基因三突变细胞（IDH1R132H/p53 mut/atrx loss）、双突变细胞（IDH1WT/p53 mut/atrx loss、IDH1R132H/p53 mut/atrx wt）、单突变细胞（IDH1 WT/p53 mut/atrx wt）进行T细胞凋亡、增殖、IL2生成及肿瘤细胞杀伤试验，并通过异种移植物与GL261小鼠模型的构建来量化肿瘤生物学表现。
本研究尚不能明确单独的ATRX失活或与其他突变（如IDH1R132H和p53Mut、H3.3K27M表达和p53Mut）联合对DNA损伤、端粒选择性延长（ALT）、拷贝数改变（CAN）、基因组不稳定和肿瘤生长的影响；ATRX失活是否以及如何影响星形细胞瘤的抗肿瘤免疫机制尚未得到充分证实，需要对IDH1R132H/p53 mut/ATRX loss星形细胞瘤中负责免疫抑制转录组进行全谱分析；突变体IDH1的特异性抑制剂AGI-5198和GSK-864不影响IDH1R132H/p53 mut/ATRX loss中PD-L1的表达，这表明突变体IDH酶活性和检查点免疫治疗的抑制剂是针对不同的机制，并可能在IDH mut/ATRX loss星形细胞瘤中协同作用；M2样巨噬细胞可促进胶质瘤细胞存活和血管生成，但胶质瘤M2样TAM极化的分子机制尚不完全明确；了解这些多重机制以及BRD抑制剂如何改变肿瘤微环境对化疗-放疗的反应，将为新的治疗方法提供思路，以推动目前标准治疗方案与免疫疗法的结合。Loss of ATRX suppresses anti-tumor immunity
Aaron A Diaz
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 901–902, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac059
ATRX（α-地中海贫血/智力低下综合征X连锁）蛋白是一种染色质修饰酶。在大多数IDH突变型星形细胞瘤中，伴有ATRX功能缺失。ATRX被认为是组蛋白核心H3.3的分子伴侣，如缺失可削弱DNA损伤修复能力。在多种癌症中，ATRX突变与端粒酶替代延长（ALT）机制相关，可能是ALT启动的必要而非充分条件。虽H3.3存在于整个基因组中，但ATRX突变对基因表达的影响知之甚少。
Hu等人的研究证实，ATRX基因敲除（KD）提高了IDH1R132H/p53突变型星形细胞瘤的侵袭性，可诱导BET蛋白BRD3/4与免疫抑制转录组的表达。后者包括PD-L1、PD-L2等免疫检查点上调及细胞因子/趋化因子谱（IL33、CXCL8等）的改变。ATRX缺失可增强IDH1R132H/p53突变细胞诱导T细胞凋亡、致瘤/抗炎巨噬细胞极化和Treg细胞浸润的能力。替莫唑胺和放疗可加强对ATRX缺失的转录和生物免疫抑制反应，而药物BET抑制可使其减弱。
上述结果与本人及其他研究者所得结果吻合，表明在胶质瘤、肉瘤和肺癌中ATRX缺失诱导了免疫抑制基因表达程序。在IDH突变型胶质瘤中，ATRX缺失能够催生髓系来源的外周免疫抑制性细胞，在两种具有不同免疫活性的颅内模型中，表现具有不同的遗传背景和基线免疫原性程度。
这些研究还指出了新的治疗策略。例如，Hu等人发现突变IDH1的抑制剂不影响ATRX-KD胶质瘤中PD-L1的表达；这支持IDH突变的酶活性抑制物和免疫检查点抑制物针对不同的途径，从而可能在ATRX突变的星形细胞瘤产生协同作用。此研究中另一个有趣发现是放疗和替莫唑胺增强了ATRX缺失的免疫抑制作用。迫切需要更全面地了解ATRX缺失导致肿瘤微环境重新编程和免疫逃逸的机制，以便为新兴的免疫疗法提供信息。
Origins of biallelic inactivation of NF2 in neurofibromatosis type 2
Lu Xue, Weiwei He, Yi Zhang, Zhigang Wang, Hongsai Chen ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 903–913, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab287
神经纤维瘤病2型（NF2）是一种常染色体显性遗传疾病。大约50%的NF2患者有阳性家族史。NF2基因是唯一发现与NF2的基因。阐明双等位基因失活的进化机制可以帮助理解NF2肿瘤的发生机制，也可为临床治疗提供新的理论基础。来自上海交大医学院的研究人员分析了60名NF2患者，使用二代肿瘤测序和配对对照样本探索NF2突变在临床表型中的演变。
研究人员共收集了60份血样（每位患者一份）和61份（35名患者）NF2相关肿瘤样本。二代血样测序检测到58.3%患者为“初次打击”的NF2突变，其中82.9%携带杂合型生殖细胞突变，17.1%为可变等位基因频率（VAF）杂合型。大多数患者（57/61，93.4%）NF2肿瘤样本存在NF2体细胞突变。研究人员用VAF杂合型计算了杂合型和生殖细胞型NF2等位基因携带者发病潜伏期之间的相关性。杂合型VAF与临床症状发作潜伏期呈负线性相关（R2=0.3677，P=0.00351），表明双等位基因失活概率是“初次打击”突变发生率的线性函数。二次NF2体细胞突变发生时间与临床症状的发生呈正相关（R2=0.4151，P=0.02633），表明肿瘤生长与双等位基因失活后的时间成线性比例。
作者结果表明，NF2的双等位基因失活是通过中性漂移进化而来的，而先前存在的“初次打击”NF2等位基因决定了某些临床症状。NF2患者的基因型-表型关系存在显著相关性，此外，“二次打击”不是由先前存在的突变决定，其发生时间是随机的。C1/2型NF2实际上是其他已知的同源重组缺陷（HRD）基因突变引起的癌症易感综合征的一种表现。基因测序将有助于NF2患者的鉴别诊断和评估。
6.神经元暴露诱导早期脑转移瘤中神经递质信号和突触介质的表达研究Neuronal exposure induces neurotransmitter signaling and synaptic mediators in tumors early in brain metastasis
Krutika Deshpande, Vahan Martirosian, Brooke Naomi Nakamura, Mukund Iyer, Alex Julian ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 914–924, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab290
脑转移瘤是晚期癌症的重要并发症，早期研究表明，一旦肿瘤细胞从体循环外渗到脑实质，它们可以对细胞微环境产生反应，并改变细胞环境。目前尚没有关于肿瘤细胞中神经元介导的中枢神经系统适应机制在脑转移级联早期的报道。因此，作者提出研究假设：脑肿瘤细胞和神经元之间的初始相互作用诱导了肿瘤细胞中类似的中枢神经系统适应性改变，并促进了脑转移的发生。作者通过原代神经元以及原代/转移乳腺癌细胞和肺癌细胞的共培养，总结了人脑早期肿瘤-神经元的相互作用机制。作者通过与正常组织相比，发现原发性和转移性乳腺和肺肿瘤中的RELN表达显著降低。即肿瘤源性RELN表达的缺失促进上皮肿瘤的侵袭性。同时，免疫荧光也证实脑转移性乳腺癌和肺癌中存在Reelin表达，并定位于肿瘤细胞质膜。接下来，作者证明Reelin表达对乳腺癌和肺癌具有预后价值。综上所述，虽然原发肿瘤中Reelin的丢失介导了肿瘤细胞的转移，但微环境中Reelin的表达以及在肿瘤细胞中神经元介导的Reelin表达和复苏是乳腺癌向脑转移的关键机制。
7.转录因子GTF2B调节生长激素型垂体腺瘤中AIP蛋白的表达并影响肿瘤表型Transcription factor GTF2B regulates AIP protein expression in growth hormone-secreting pituitary adenomas and influences tumor phenotypes
Feng Cai, Shasha Chen, Xuebin Yu, Jing Zhang, Weiwei Liang ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 925–935, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab291
临床上，生长激素型垂体腺瘤（GHPA）患者中野生型芳基烃受体相互作用蛋白（AIP）的低表达与具有较高侵袭性亚型的肿瘤相关。然而，在GHPA中调控AIP表达的机制尚不清楚。在此，本文研究了一种调节AIP表达的转录因子，并探讨了其在肿瘤表型中的作用。
染色质免疫沉淀（ChIP）和荧光素酶报告基因研究表明，GTF2B对AIP表达的调控依赖于AIP基因的-5′端非翻译区元件和GTF2B的初始残基S65。体外和体内实验表明，GTF2B通过调控AIP表达影响GHPA表型；33例GHPA病例的数据证实了这一点。
本研究探讨了GTF2B在GHPA中转录调控肿瘤抑制基因AIP的机制。GTF2B通过结合AIP的5，端元件促进AIP的表达，从而抑制GHPA肿瘤的进展。本文研究结果表明，在AIP低表达的GHPAs中靶向GTF2B具有治疗潜力，而AIP低表达通常是难治性的。【程传东、陈一楠】
CLINICAL INVESTIGATIONS
1.SIOP室管膜瘤I：试验队列的最终结果、长期随访和分子类型分析——BIOMECA联合研究
SIOP Ependymoma I: Final results, long-term follow-up, and molecular analysis of the trial cohort—A BIOMECA Consortium Study
Timothy A Ritzmann, Rebecca J Chapman, John-Paul Kilday, Nicola Thorp, Piergiorgio Modena ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 936–948, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac012
国际儿科室管膜瘤临床试验I（SIOP室管膜瘤I）是一项非随机国际临床研究，目的在于评估采用分期治疗策略治疗的3-21岁儿童非转移性颅内室管膜瘤的无事件和总生存率（EFS/OS）。此外，该研究还分析了次全切除（STR）室管膜瘤后患者对长春新碱、依托泊苷和环磷酰胺（VEC）的反应率（RR）。本文为该研究长达12年的随访和事后分析的最终结果报告。该研究共纳入了74名受试对象。研究评估了DNA甲基化、1q、hTERT、ReLA、Tenascin-C、H3K27me3和pAKT状态。结果表明，5年和10年的EFS分别为49.5%和46.7%，OS分别为69.3%和60.5%。33例（44.6%）患者为肿瘤全切，并与EFS改善直接相关（P=0.003，HR=2.6）。3级肿瘤与OS更差相关（P=0.005，HR=2.8）。1q染色体增加（P=0.003，HR=2.70）和hTERT表达（P=0.014，HR=5.8）与EFS较差相关。H3K27me3缺失与较差OS相关（P=0.003，HR=4.6）。12例STR患者未接受化疗。最佳化疗反应率为65.5%（19/29），超过了预先设定的45%。
SIOP室管膜瘤I的最终结果表明，室管膜瘤完全切除的患者预后最好。化疗对儿童室管膜瘤次全切除的有效率为65%。肿瘤部分切除的患者对VEC的反应率超过了预先规定的疗效标准。1q增加、H3K27me3缺失和hTERT表达增高均与较差的生存结果相关。而长期随访结果证明了分阶段室管膜瘤治疗策略的有效性。
Pediatric ependymoma: New perspectives on older trials
Erin Crotty, Juliane Gust
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 949–950, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac060
小儿室管膜瘤是一种高致死性的中枢神经系统恶性肿瘤，50%以上的患者会复发。复发性室管膜瘤通常采取手术、再照射和挽救性化疗治疗，治愈率很低。预防肿瘤复发是新诊断的儿童室管膜瘤的主要目标。过去几十年的多项研究证实，完全切除肿瘤和局部放疗可以改善无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）。但化疗在次全切除患者中的作用仍不确定。SIOP小组报告了第一个大型前瞻性儿科室管膜瘤试验（SIOP室管膜瘤I）的最终结果。患者于1999年至2007年间入组，平均随访12年。
74例3-21岁的非转移性颅内室管膜瘤患者接受SIOP室管膜瘤I方案治疗（仅GTR患者放疗，STR患者化疗+放疗）。本文报告了分期治疗策略的5年EFS和OS，以及STR后化疗VEC方案的有效率。虽然该队列研究在分子病理时代之前开展登记，但作者对尽可能多的肿瘤标本进行了事后分子分型。这增加了本研究数据对基于分子亚型的未来试验设计的适用性。本研究证实了染色体1q增加、hTERT表达和H3K27me3丢失与OS更差相关。SIOP室管膜瘤I研究的主要收获是，VEC方案可能是STR后的合理选择，为无法切除的室管膜瘤患者提供了持久的疾病反应的机会。STR后辅助化疗是否有助于儿童室管膜瘤更大程度的切除或改善OS仍有待阐明。
3.可控性白细胞介素-12基因治疗和免疫检查点阻断联合免疫治疗复发性胶质母细胞瘤：一项开放性、多中心I期试验Combined immunotherapy with controlled interleukin-12 gene therapy and immune checkpoint blockade in recurrent glioblastoma: An open-label, multi-institutional phase I trial
E Antonio Chiocca, Arnold B Gelb, Clark C Chen, Ganesh Rao, David A Reardon ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 951–963, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab271
针对复发性胶质母细胞瘤（rGBM）的Veledimex （VDX）-可控性白细胞介素-12（IL-12）基因治疗，可增加肿瘤浸润CD8+T细胞，并促进其存活，但也上调免疫检查点信号，这为免疫检查点抑制的联合试验提供了理论依据。IL-12可增强自然和适应性免疫，可刺激干扰素-γ的产生，并将肿瘤微环境中Th0细胞改变为Th1细胞。但由于前期研究受试者耐受性差，全身IL-12的临床试验不得不停止。为了最小化系统毒性，开发了一种配体诱导表达开关[Rheo Switch Therapy System®（RTS®）]，以控制肿瘤内IL-12的产生。IL-12的转录发生在激活配体VDX的存在下。通过设计腺病毒载体，在口服VDX后，传递由RTS-pro-moter（Ad-RTS-hIL-12或Ad）控制的IL-12转基因，称为“可调节IL-12”。在针对rGBM受试者中进行的一项开放标签、多中心、剂量递增一期试验中，3个剂量递增队列中共累积了21名受试者，分别给予：（1）纳武单抗（1mg/kg）新辅助然后序贯治疗联合VDX（10mg）治疗（n=3）；（2）纳武单抗（3mg/kg）新辅助然后序贯联合VDX（10mg）治疗（n=3）；（3）纳武单抗（3mg/kg）新辅助然后序贯联合VDX（20mg）治疗（n=15）。所有患者在切除rGBM前7（±3）天给予纳武单抗，同时在瘤周注射IL-12基因载体。联合用药的毒性与IL-12基因单一疗法相当。VDX血浆药代动力学表明，VDX渗透和IL-12产生与有效脑肿瘤组织呈剂量-反应关系。所有受试者的血清IL-12水平在术后第3天左右达到峰值。治疗后活检中肿瘤干扰素γ增加。VDX（10mg）联合纳武单抗的中位总生存期为16.9个月，所有受试者为9.8个月。
这种联合免疫治疗的安全性已经明确，并促进了正在进行的免疫检查点阻断与控制性IL-12基因治疗的II期临床试验。
4.TMZ诱导CNS恶性肿瘤继发再生障碍性贫血的临床特征和预后Characterization and prognosis of temozolomide-induced aplastic anemia in patients with central nervous system malignancies
Albert K Park, Anem Waheed, Deborah A Forst, Hanny Al-Samkari
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 964–973, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab240
替莫唑胺（TMZ）常用于原发性CNS恶性肿瘤的治疗，它具有显著的骨髓毒性。TMZ诱导的再生障碍性贫血（TIAA）是治疗过程中一种罕见但极具挑战性的并发症，对该并发症的了解非常有限。
作者通过多中心的回顾性研究，在3821例接受TMZ治疗的患者中，发现93例合并严重的血细胞减少，对其病程进行深入分析。（1）提出了TIAA的定义：无论接受何种治疗（造血生长因子和/或免疫抑制剂），中性粒细胞绝对计数<500个/mm³，血小板计数<20×10^9/L，且至少4周内未实现血液学恢复；研究中有34例符合这一诊断标准。（2）TIAA发生率为0.89%，绝大多数在TMZ第二个周期结束前发病，作者推测TMZ的骨髓毒性与造血母细胞、外周血细胞中的MGMT低表达相关。（3）相较于G-CSF，TPO-RAs可能提高TIAA患者血液学恢复概率，约2/3患者接受治疗后可达到血液学部分（PHR）或完全恢复（CHR），1/3未恢复的患者可能出现发热性中性粒细胞减少症、感染性并发症、多次住院治疗、生存期缩短。（4）TIAA患者因血液学恢复程度不同，中位生存期明显差异，达到CHR者为1414天，达到PHR者为752天，而未恢复者仅为28天。
作者提出TIAA的下一步研究应建立一个集中的数据和样本库，了解TIAA的危险因素，对治疗效果进行更大规模的评估，制定更有效的治疗方案。【段厚州，万大海】
PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY
1.一项儿童肿瘤组研究：局部生殖细胞瘤患者基于放射治疗反应的II期试验
Phase II trial of response-based radiation therapy for patients with localized germinoma: a Children’s Oncology Group studyUte Bartels, Arzu Onar-Thomas, Sunita K Patel, Dennis Shaw, Jason Fangusaro ...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 974–983, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab270生殖细胞性肿瘤（GCT）约占儿童和年轻患者原发中枢神经系统肿瘤的3-5%，其中生殖细胞瘤约占GCT的2/3。既往生殖细胞瘤患者仅接受放射治疗，然而放疗后的神经认知能力下降，血管病变，内分泌功能障碍和继发性恶性肿瘤等的晚期效应同样值得注意。但若只给予全身化疗及涉及瘤床的放疗，则可能会出现脑室内和瘤床外复发。为此作者开展了一项针对局限性生殖细胞瘤患者的II期前瞻性研究，评估基于化疗反应的低剂量放疗对局限性生殖细胞瘤患者（3-21岁）的有效性，主要研究终点是3年的无进展生存率（PFS）。
纳入年龄3～21岁的局限原发性生殖细胞瘤患者，给与卡铂和依托泊苷化疗后完全缓解的患者接受瘤床30Gy，全脑室18Gy放疗（18Gy WVI组）。对于部分缓解的患者接受瘤床36Gy，全脑室24Gy放疗（24Gy WVI组）。
2012年5月至2018年6月，共纳入151例患者进行筛选；在90名可评估的患者中，74名进行18Gy治疗，16名患者进行24Gy WVI治疗。生存分析发现18Gy和24Gy WVI的3年PFS率预估分别为94.5±2.7%和93.75±6.1%。接受放疗（18Gy或24Gy）的患者在9及30个月对注意力/集中力或估计的智商评估发现其与一般人群无显著差异，但处理速度显著降低。与18Gy组相比，24Gy组在9个月时注意力/集中力评分较低。
本研究是最大规模的前瞻性研究，判断剂量减少策略对局限性生殖细胞瘤的治疗效果。研究发现3-21岁患者进行全脑室放疗后的3年PFS率为94.5±2.7%。此外，本研究对认知能力的前瞻性评估表明，接受低剂量全脑室放疗患者的认知功能得到改善，从而为最小化放疗对年轻患者神经认知功能影响的研究奠定了基础。
【刘竞辉】
2.局限性颅内生殖细胞瘤的放化疗联合治疗
Chemotherapy plus focal radiation therapy for localized intracranial germinoma: How little is enough?Sameer Farouk Sait, Matthias A Karajannis Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 984–985, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac047颅内生殖细胞瘤是一种对化疗和放疗极为敏感的肿瘤，即使已经发生转移的患者，通过全脑全脊髓以及局部增量放疗也可实现良好的无进展生存期。研究表明，对于大多数存在鞍上和/或松果体区域（双）灶、非播散性疾病的患者，更局限的放疗即可实现良好的预后。21-24Gy的全脑室放疗及局部增量至40-45Gy可实现90%以上的治愈率和可接受的长期并发症发生率。最新的研究旨在通过新辅助化疗进一步降低放疗剂量，从而降低长期并发症发病率。SIOP CNS GCT II期临床研究的初步报告表明，对于化疗后影像学完全缓解的局限性生殖细胞瘤，无局部增量的24Gy全脑室放疗可能是良好的治疗方法。这种联合化疗+全脑室放疗的方法旨在通过减少放疗相关的晚期不良反应而提高生活质量，且同时不影响无进展生存期。
尽管该研究样本量较小，但神经认知研究结果表明，与24Gy全脑室放疗相比，接受18Gy全脑室放疗的患者副作用更小，但仍需要长期随访数据来证实放射剂量减少策略的潜在认知获益。本研究在颅内局灶性生殖细胞瘤患者的低毒治疗方面取得了重大进展，患者的总体良好结果表明，简单且毒性较低的化疗方案以及基于反应的低剂量全脑室放疗可被视为临床试验之外的合理治疗方法，具有显著降低长期并发症的潜力。
【刘竞辉】
3.后颅窝室管膜瘤的放射学特征：分子亚群和危险因素
Radiomic signatures of posterior fossa ependymoma: Molecular subgroups and risk profiles
Michael Zhang, Edward Wang, Derek Yecies, Lydia T Tam, Michelle Han ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 986–994, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab272
后颅窝室管膜瘤（PF EP）的风险状况取决于手术和分子状态。PF EP分为A组（PFA）和B组（PFB），PFA主要发生在婴幼儿中，预后较差，而PFB发生在年龄较大的儿童和成人中，预后良好。基于MRI的EP风险分析尚未有研究。本文旨在应用机器学习策略，认知基于MRI的生物标志物与高危EP的关系，并用于区分PFA和PFB。
本文从157名EP患者的术前T2加权（T2-MRI）和钆增强T1加权（T1-MRI）成像中提取了1800个定量特征，应用Cox模型进行生存分析，对PFA与PFB进行了额外的特征性选择。
针对所有进行肿瘤全切除术（GTR）的EP患者，我们确定了四个T2-MRI特征，并将患者分为高危和低危组，其5年总生存率分别为62%和100%（P<0.0001）。在PFA患者行GTR后，4个T1-MRI和5个T2-MRI特征被用于预测高风险和低风险组的差异，两组5年总生存率分别为62.7%和96.7%（P=0.002）。
本文使用超过150名患者的大型跨国队列，首次对基因分析后的后颅窝室管膜瘤进行放射组学机器学习分析。从常规术前MRI中识别出可以区分A组和B组后颅窝室管膜瘤的成像特征，以及用于区分高低危病例，即使在分子亚组内也是如此。对这些特征的解释可以在整个临床工作流程中提供各种帮助，包括术中计划、预测生存和临床试验选择。
【程传东，陈一楠】
4.放射组学——用于改善小儿神经肿瘤预后的新一代术前评估
Radiomics—A new age of presurgical assessment to improve outcomes in pediatric neuro-oncologySantosh Valvi, Jordan R HansfordNeuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 995–996, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac046室管膜瘤（EP）是儿童第三大最常见的恶性脑肿瘤，最常发生于后颅窝（PF）。不同位置的EP有不同的分子亚群。PF EP分为A组（PFA）和B组（PFB），PFA主要发生在婴幼儿中，预后较差，而PFB发生在年龄较大的儿童和成人中，预后良好。手术切除的范围是PF EP预后的关键，研究证实接受全切除术（GTR）的患者预后更好。然而，由于它们靠近包括基底动脉和颅神经在内的重要结构，这些肿瘤可能具有较大的手术伤害风险。
放射组学是放射学的一个发展分支，它从医学图像中提取大量定量数据应用于预测患者病变的潜在特征，改善临床决策。本期《神经肿瘤学》杂志，Zhang等人应用机器学习策略识别基于磁共振成像（MRI）的高危EP生物标志物，并将PFA与PFB区分。Zhang等人对157名EP患者进行了一项多中心的回顾性研究，比较分子分析和放射特征。从术前t2加权（T2-MRI）和钆增强t1加权（T1-MRI）图像中提取了约1800个定量放射特征，并开发了一种用于分析辐射特征的分子分类器。
T2放射学特征将患者分为高风险和低风险亚组。T1-MRI特征能够区分PFA和PFB亚群，且被分子研究证实。在假定的PFA队列中，T1/T2建模能够进一步识别出低风险组和高风险组，低风险组的总生存期（OS）显著优于高风险。
分子亚群是PF EP最重要的预后生物标志物；PFB EP患者的预后远好于PFA EP患者。从预后出发，放射学信息可以为术前评估提供清晰的信息。其次，虽然GTR总是更可取的，但通过术前规划时的风险-收益分析，影像学亚组预测可能有助于减少术后并发症。不完全切除的PFA EP患者的预后非常差，有一组患者的5年无进展生存期（PFS）仅为26.1%。因此，通过放射学预测PFA EP，可以帮助外科医生规划实现GTR以及切除范围；考虑到大多数PFB EP的良好预后，未来可能会考虑仅采用手术治疗。对于那些有残留肿瘤的患者，受损伤部位的放射治疗仍然是标准的治疗方法。需要前瞻性研究来证实这种治疗方法。
有趣的是，作者进一步将PFA EP患者分为高风险和低风险组。这一点很重要，因为某些染色体不平衡的肿瘤预后较差。在儿童肿瘤组（COG）ACNS0121试验中，PFA EP患者的5年无事件生存期（EFS）为35.7%，而PFA EP患者的伴有1q染色体增加EFS为81.5%，最近的一项研究分析了663名PFA EP患者的样本，证实了这一点。除1q染色体增加导致预后不良外，6q染色体丢失被认为是一个超高危PFA EP亚群。该亚组患者预后非常差，仅6q损失的5年PFS为7.3%，而1q增加和6q损失的5年PFS均为0%。在Zhang等人目前的研究中，高风险和低风险组的5年OS类似于ACNS0121的经验，这意味着在PFA EP患者中有潜在的放射基因组生物标志物来识别高危组。
包括放射组学在内的机器学习策略已被证明可以预测MB亚群，并正在各种脑肿瘤中进行研究，这是第一项描述MRI特征在EP危险分层以及影像学鉴别PFA和PFB中作用的研究。然而，在前瞻性临床试验中进一步研究这些放射特征以确定其预后价值是有必要的。
【程传东，陈一楠】
5.Larotrectinib治疗TRK基因融合阳性原发性中枢神经系统肿瘤的疗效和安全性
Efficacy and safety of larotrectinib in TRK fusion-positive primary central nervous system tumorsFrançois Doz, Cornelis M van Tilburg, Birgit Geoerger, Martin Højgaard, Ingrid Øra ...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 997–1007, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab274原肌球蛋白受体激酶（TRK）受体家族由TRKA、TRKB和TRKC组成，TRKA、TRKB和TRKC分别是由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码的神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）蛋白质。Larotrectinib是一种高选择性原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已被批准用于治疗TRK基因融合阳性的成人和儿童患者。本研究的目的是评估Larotrectinib治疗TRK基因融合阳性原发性中枢神经系统肿瘤的疗效和安全性。主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。截至2020年7月，共33例TRK基因融合阳性中枢神经系统肿瘤患者（中位年龄：8.9岁；范围：1.3-79.0）。最常见的病理学诊断为高级别胶质瘤（n=19）和低级别胶质瘤（n=8）。所有患者的ORR为30%。24周的疾病控制率为73%。28例可测量疾病患者中有23例（82%）肿瘤缩小。12个月的反应持续时间、无进展生存率和总生存率分别为75%、56%和85%。中位缓解时间为1.9个月（范围为1.0-3.8个月）。治疗持续时间为1.2-31.3个月以上。20名患者报告了与治疗相关的不良事件，其中3名患者出现3-4级不良事件。
整体而言，在TRK基因融合阳性的中枢神经系统肿瘤患者中，Larotrectinib表现出快速持久的反应、高疾病控制率和良好的安全性。
【翟玉龙】
6.TRK抑制剂治疗儿童和成人中枢神经系统肿瘤：早期前景和未来问题
TRK inhibition for pediatric and adult central nervous system tumors: Early promise and future questionsRoss Mangum, Donald Williams ParsonsNeuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 1008–1009, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac048中枢神经系统肿瘤是儿童癌症相关死亡的最常见原因。尽管治疗取得了重大进展，但几种肿瘤类型（例如弥漫性中线胶质瘤和其他高级别胶质瘤，以及大多数复发性肿瘤）的生存率仍然很低。因此，迫切需要将儿童中枢神经系统肿瘤生物学和遗传学基础上的最新发现转化为改善这些患者的临床实践。在各种儿童和成人肿瘤类型中，涉及神经营养原肌球蛋白受体激酶基因（NTRK1、NTRK2和NTRK3）的基因组重排已成为一种潜在的靶向分子改变。在一项具有里程碑意义的研究中，Drilon等人报告了55例不同组织学诊断的成人和儿童以及用小分子抑制剂Larotrectinib治疗的NTRK融合阳性肿瘤在整个队列中的总有效率为75%。尽管TRK抑制剂很有治疗前景，但关于原发性中枢神经系统肿瘤患者的疗效和毒性的数据仍然相对稀少。在这种情况下，Doz及其同事回顾性分析了33例难治性NTRK改变的中枢神经系统肿瘤患者的疗效和安全性数据，这些患者在两项临床试验中接受了Larotrectinib治疗（SCOUT和NAVIGE）。儿童患者的客观缓解率（ORR）为38%，整个队列为30%。说明Larotrectinib对患有NTRK融合的原发性中枢神经系统肿瘤的儿童和成人的疗效、耐用性和耐受性。
这些结果进一步证明，对于包括中枢神经系统恶性肿瘤在内的多种肿瘤类型的患者，尤其是高危、复发或难治性肿瘤的儿童，NTRK改变的评估应被视为分子诊断工作的一部分。
【翟玉龙】
7.接受质子放疗的儿童和年轻成人髓母细胞瘤患者的预后
Decade-long disease, secondary malignancy, and brainstem injury outcomes in pediatric and young adult medulloblastoma patients treated with proton radiotherapySujith Baliga, Sara Gallotto, Benjamin Bajaj, Jacqueline Lewy, Elizabeth Weyman ...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 1010–1019, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab257儿童髓母细胞瘤术后幸存者经历了与术后放疗（RT）毒性效应相关的长期并发症。质子RT限制了正常组织接受的辐射剂量，从而减少治疗的副作用，同时保持较高的治愈率。然而，关于质子RT的疾病预后和远期效果的长期随访数据仍然有限。
本研究对象为2002年至2016年间在马萨诸塞州总医院接受质子RT治疗的178名儿童髓母细胞瘤患者，患者曾接受手术、放疗和化疗。使用Kaplan-Meier方法评估无事件生存率（EFS）、总生存率（OS）和局部控制情况。评估脑干损伤和继发恶性肿瘤的累积发生率。
中位随访时间为9.3年。159名患者（89.3%）接受了全切除术（GTR）。全队列、标准风险（SR）组和中/高危（IR/HR）组患者的10年生存率分别为79.3%、86.9%和68.9%。全队列、SR组和IR/HR组的10年EFS分别为73.8%、79.5%和66.2%。GTR/近全切除（NTR）患者的10年EFS和OS分别为75.3%和81.0%，而次全切除（STR）患者的10年EFS和OS分别为57.7%和61.0%。在单变量分析中，IR/HR组状态与EFS较差相关，而组织学为间变性和IR/HR组状态均与OS较差相关。继发性肿瘤和脑干损伤的10年累积发生率分别为5.6%和2.1%。
在这项儿童髓母细胞瘤队列研究中，质子RT是有效的，并且疾病预后与历史上接受过光子治疗的队列具有可比性。有效随访表明，该队列中继发性恶性肿瘤和脑干损伤的发生率较低。
【杨涛】
NEUROIMAGING
1.MRI弥散序列是免疫检查点抑制剂治疗复发IDH野生型胶质母细胞瘤总生存率获益的早期生物标志物
Diffusion MRI is an early biomarker of overall survival benefit in IDH wild-type recurrent glioblastoma treated with immune checkpoint inhibitors
Akifumi Hagiwara, Talia C Oughourlian, Nicholas S Cho, Jacob Schlossman, Chencai Wang ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 1020–1028, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab276
MRI弥散序列的表观扩散系数（ADC）估计值已被证明可用于预测胶质母细胞瘤（GBM）患者的治疗反应，ADC升高表明肿瘤细胞死亡。本研究旨在调查免疫检查点抑制剂（ICI）治疗前后测量的ADC值以及这些ADC值的变化是否可以预测复发性IDH野生型GBM患者的总生存期（OS）。
这项回顾性研究纳入了44名符合以下纳入标准的患者：（i）诊断为复发性IDH野生型GBM，并使用派姆单抗或纳武利尤单抗治疗；（ii）ICI前后MRI弥散序列数据可用。计算肿瘤体积和相对于增强肿瘤内正常白质的平均相对ADC（rADC）。
综上所述，作者认为治疗后rADC升高可能是接受ICI治疗的GBM患者OS获益的早期影像学生物标志物。
