目的：

脑动静脉畸形(AVMs)的形态学和血管构筑特征已得到广泛描述并与结果相关;然而，很少有研究对AVM血流进行定量分析。作者使用直接视觉分析和计算机方法在血管造影上检查了脑AVM的流速和通过时间（d brain AVM flow and transit time on angiograms using direct visual analysis and a computer-based method ），并将这些因素与伽玛刀放射外科治疗后的闭塞反应联系起来。

脑动静脉畸形(AVMs)可通过以下几种机制引起脑正常血流的显著改变，从而产生损伤风险:盗血现象或缺血、容积效应或压缩效应、出血、静脉高压或血栓形成（ steal phenomenon or ische- mia, volume or compression effects, hemorrhage, venous  hypertension, or thrombosis）。立体定向放射外科治疗(SRS)可以作为一种有效的治疗AVMs的方法。在伴或不伴其他类型的医疗，如显微外科切除和血管内治疗，报告的闭塞率在50% - 80%之间变化，在症状缓解、功能和生活质量方面有良好的结果。

然而，闭塞反应的潜伏期可能需要数年时间，以及在此期间出血的概率通常保持不变或略低于SRS治疗后。在不增加放射副反应(AREs)的前提下，提高闭塞率和减少延迟时间是一个持续的研究领域，在各中心放射外科治疗AVM之间保持相当程度的异质性仍然是一个挑战。

研究试图回答的两个关键问题包括:是什么使畸形更容易闭塞，以及哪些变量可以预测早到3个月或迟到5年以上可能发生的AVM闭塞?（what makes a malformation more susceptible to obliteration, and what are the variables that predict AVM obliteration, which can happen as early as 3 months or more than 5 years later?）凭借现有的预测方法，可以将各种变量负相关或正相关，一些人口统计学(如年龄)和其他与剂量学(如边缘剂量、最大剂量和内部剂量分布)和形态学或血管构筑特征相关(例如，体积或病灶致密性[致密性或弥漫性]，引流静脉数目，浅表或深部引流，以及根据早期引流不同的低流速或高流速血管造影模式)[With available prediction methods, it has been possible to negatively  or positively correlate all kinds of variables, some demographic (e.g., age) and others related to dosimetry (e.g.,  margin dose, maximum dose, and internal dose profiles)  and morphological or angioarchitectural characteristics(e.g., volume or nidus compactness [compact or diffuse],  number of draining veins, superficial or deep drainage,  and low- or high-flow angiographic patterns according to  early drainage).]。机器学习模型也被用来预测结果。

理论上，高流速与AVM对闭塞的抵抗性有关，从直观上看，AVM的体积和引流静脉扩张、供血动脉扩大等复杂性与高流速有关（Theoretically, high flow has been related to the resistance of AVMs to occlusion, and intuitively, AVM volume and complexity in terms of the dilation of draining veins and enlargement of feeding arteries have been correlated to high flow.）。尽管一些相关的生理学特征以前已经被研究过，但很少有作者对AVM流速进行定量分析，将其与放射外科治疗后的结果联系起来（spite the fact that several associated morphological characteristics have been previously explored, few authors have conducted a quantitative analysis of AVM flow to correlate it with outcomes after radiosurgery.）。在本研究中，我们假设基于动脉间通过时间、畸形血管巢充盈和引流静脉的血管造影血流模式与闭塞潜伏期和闭塞概率直接相关（we hypothesized that angiographic flow patterns based on transit times among the artery, nidus filling, and venous drainage are directly related to obliteration latency times and the probability of obliteration.）。

在本研究中，我们比较了血管造影术中静脉引流的直接可视化分析和使用我们医院可用的软件应用程序对通过时间的定量分析。此外，我们还纳入了其他相关变量，如生物效应剂量(BED)、内部剂量概况和在之前的机器学习模型中测试和使用的参数3D表面体积[other variables of interest such as biologically effective dose (BED), internal dose profiles, and 3D surface volume, aparameter tested and used in a previous machine learning model. ]

方法：

采用前瞻性注册的2013年1月至2019年12月在单中心进行回顾性分析:71例患者采用测定流速的可视化方法进行分析，38例患者采用计算机方法进行分析。在比较和验证两种方法后，闭塞反应与血流分析、人口统计学、血管构筑学和剂量学数据相关。

本研究的设计是对经过伦理委员会(IRB)批准的接受Leksell伽玛刀放射外科(Elekta AB)治疗患者前瞻性数据库的非随机的回顾性分析。从2013年至2019年接受治疗的129例患者中，有58例患者因分阶段（期）放射外科治疗、硬脑膜动静脉瘘、多发动静脉畸形或缺乏至少2年随访而被排除。71例患者被纳入直接可视化分析，在2018年1月后接受治疗的38例患者中，我们使用在我们的医院可用的软件应用程序Syngo iFlow(Siemens Healthineers)。计算机分析用于比较和验证直接可视化分析的通过时间，由于早2018年的数据不兼容，因此计算机分析仅限于这38例患者。所有参与者均以书面形式提供知情同意书。

放射外科技术和获取血管造影

应用MRI兼容的Leksell立体定向头架(Elekta AB)，获得对比增强的荣积MR图像和全头部T2快速自旋回波序列，然后进行数字减影血管造影(DSA)。获取基于AVM位置的特定动脉的侧位或正位投影，速度为每秒2帧。在DSA和MR图像的辅助下进行AVM畸形血管巢勾画。建立一个剂量计划，以确保以恰当覆盖AVM病灶的适形性和选择性照射畸形学观察。剂量计划采用多射线束等中心和等中心加权的方法，实现适形性。根据先前建立的剂量反应模型选择剂量，并考虑到放射副反应（AREs）的发生概率。

可视化的和基于计算机的血流分析

在SRS治疗当天获得的血管造影图像上进行AVM血流评估。通过直接可视化的位置研究，根据血流进行AVM分类，量化畸形血管巢与第一个可视化引流静脉之间的通过时间。动静脉畸形的畸形血管巢到引流静脉的通过时间少于1帧(<0.5秒)为高流速；通过时间至少为1帧但小于2帧的（0.5秒和1秒之间)为中流速，而那些有2帧或2帧以上的连续帧通过时间血管造影表现的，将畸形血管巢和引流静脉的混浊分开(separating opacification)(>1秒)为低流速(图1)。

图1。如果显示畸形血管巢后2帧或2帧以上可见静脉，为低流速(A)，如果显示畸形血管巢后1帧可见静脉，为中流速(B)，如果与畸形血管巢同时可见静脉，为高流速(C，恒定速率:每秒2帧)。

对于基于计算机的分析，我们使用Syngo iFlow，这是一个软件应用程序，将DSA信息可视化在一个单一的颜色编码图像(从红色到蓝色;图2)。它在DSA帧中显示对比通过血管的时间彩色编码图像，并生成感兴趣区域的时间密度曲线(ROIs ;大动脉，供血动脉，畸形血管巢，引流静脉，及其特定的静脉窦)。

图2。Syngo iFlow在DSA框架中显示对比通过血管的时间的彩色编码图像，并生成选定的ROI（供血动脉、畸形血管巢和引流静脉)的时间-密度曲线。

当发现多于1条的引流静脉时，通过时间为不同引流静脉通过时间的平均值。该方法使我们能够量化动脉峰值时间与引流静脉峰值时间之间通过时间、畸形血管巢峰值时间与引流静脉峰值时间之间通过时间、和畸形血管巢到峰值时间(NTP;图3)。

图3。DSA血流分析所用的时间衰减曲线参数。NTP定义为团块在畸形血管巢上达到峰值密度所需的时间，NVTT定义为畸形血管巢峰与静脉峰之间的时间，AVTT定义为动脉峰与静脉峰之间的时间。A.U =任意单位

剂量学测定的数据

所有剂量学数据，如AVM边缘剂量、平均剂量、最大剂量和内部剂量分布(例如，受照体积18Gy [V18Gy]、V20Gy、V22Gy和V24Gy)，由Leksell GammaPlan软件(Elekta)得到的直方图计算。累积剂量是用平均剂量乘以体积计算出来的。利用Jones和Hopewell的单指数模型，利用的α/β比值为2.47 Gy。三维表面剂量根据原报告所述方法，由轮廓病灶的体积计算得到。

AVM的反应

如果T2加权图像上没有异常的血流空洞，MRI上没有残留病灶的迹象，则认为完全闭塞：闭塞是由一位在该领域有20多年经验的神经外科医生判定的。大多数AVM闭塞的患者在一系列的MRI评估后都得到了血管造影的确认。治疗后6个月随访，以后每6-12个月随访或根据临床反应进行MRI检查。评分标准和分数由Pollock-Flickinger分数组成(即基于放射外科的AVM评分[RBAS])，弗吉尼亚州放射外科AVM量表，Spetzler-Martin(SM)量表，以及结合SM量表和补充SM量表(联合SM量表)，采用改良Rankin量表(mRS)描述临床结果。

结果：

AVM平均体积为3.84 cm3 (0.64-19.8 cm3)， 32个(45%)位于关键功能部位，平均放射外科边缘剂量为18.8 Gy (16-22 Gy)。高流速27例(38%)，中流速37例(52%)，低流速7例(10%)。在研究时，44例患者(62%)实现完全闭塞;低流速AVM的平均闭塞时间为28个月，中流速AVM的为34个月，高流速AVM的为47个月。单因素和多因素分析的预测因素包括AVM病灶体积、年龄和血流。5名患者(7%)发现放射副反应，67名患者(94%)在随访期间没有任何功能恶化。

讨论：

在多项研究中，血管造影的和形态学的特征与闭塞相关。畸形血管巢体积大，多条引流静脉，供血动脉数目及增大，以及外观呈弥漫性或致密性，与闭塞的可能性较大或可能性较低相关。Zhu等人通过广泛的荟萃分析发现，血管造影的特征如AVM体积越大、AVM直径越大、和/或RBAS评分和SM级别越高，则闭塞率越低，而随着畸形血管巢致密性的增加而闭塞率增加。

其他作者尝试了不同的方法来研究和分类流速。Petereit等采用二维（2D）血管造影利用速度编码方法在20和 400厘米/秒之间采用分级速度对AVM血流进行了量化和分层（using a velocity encoding method, quantified AVM flow and stratified AVMs using 2D angiography at fractionated velocities between 20 and 400 cm/sec.32）。速度参数为:快素， >100厘米/秒；中速,60 - 100厘米/秒；或慢速,<60厘米/秒。虽然样本量较小(n = 14)，但作者发现中速和慢速的反应较好，闭塞率较高[the velocity parameters used were as follows: fast, > 100 cm/sec; intermediate, 60–100 cm/sec; or slow, < 60 cm/sec. Although the sample size was small (n = 14), the authors found a favorable response and higher obliteration rate for intermediate and slow velocities.]。

Oppenheim等人通过观察非支流动脉的第一和第二分支，根据动脉形态将畸形分为高流速和低流速（classified malformations as having high and low flow rates based on the morphology of the arterial pattern by visualizing the first and second divisions of the nontributary arteries ），但在文献中没有明确的记录，也没有在随后的出版物中复制该方法。Nagaraja 等认为如果在AVM的第一帧图像上(每秒3帧)同时出现供血动脉、畸形血管巢和静脉的混浊，或发现非畸形血管巢动静脉分流，则动静脉畸形为高流速(considered an AVM as high flow if there was simultaneous opacification of the feeding arteries, nidus, and venous outflow on the first image of the AVM using 3 frames per second, or if a nonnidal arteriovenous shunt was detected)。他们指出，如果存在动脉不规则/狭窄、动脉性或静脉性动脉瘤、静脉狭窄或引流静脉曲张，则AVM显示高速血管病变的变化（They designated AVMs as showing changes of high-flow vasculopathy if arterial irregularity/stenosis, an arterial or venous aneurysm, or venous stenosis or variceal drainage was present. They ）。他们没有发现与流速有任何显著的关系，可能是因为在包含大量参数的情况下有很大一部分AVM被归类为高流速（they did not find any significant relationship with flow, possibly because a large proportion of AVMs were classified as high flow given the large number of included parameters.）。

Taeshineetanakul等和最近的Panni等通过确定可视化畸形血管巢与引流静脉之间的帧数估计了高、中、低流速之间的流速。他们在分析中纳入了动脉扩张，发现有闭塞率增加的显著相关性。Fukuoka等人使用了一个非常类似的方法:他们将畸形分为高流速和低流速，在影响闭塞率的因素方面发现了显著的结果

通过对时间-密度曲线的彩色编码进行DSA分析，分析AVMs和临床结果。Todaka等和Chen等分析了平均通过时间，并能够将较低的通过时间在较高的流速下分别与出血和微出血相关。最近，Li等人对栓塞过的AVM进行了流速分析，结果显示，栓塞后，主引流静脉的平均通过时间和到达峰值的时间延长有显著变化（ significant changes in terms of prolongation in mean transit times and times to peak of the main draining vein after the procedure）。其他作者量化通过时间和对比度密度曲线的变化吸入相（ wash-in phase ）从10%到100%，洗脱相（wash-out phase）为100% ~ 10%，并与定量磁共振血管造影相关联。这需要具有特定参数的飞行时间序列和NOVA软件(VasSol, Inc.)来获得ml/ min的体积流速。尽管这种成像比血管造影的侵袭性小，但需要层流来保持准确性，而对于靠近AVM畸形血管巢或分支的ROI并不总是如此（although less invasive than angiography, this imaging requires laminar flow to preserve accuracy, which is not always the case for an ROI close to the AVM nidus or a bifurcation.）。

我们采用计数帧法对畸形血管巢和早期静脉进行了可视化，并通过比较基于计算机的畸形血管巢峰值时间和静脉峰值时间的通过时间的定量分析对其进行了验证。我们还考虑了动脉和静脉之间的通过时间，结果显著。与软件方法相比，我们的视觉方法在AVM分类方面是有效的，总体准确率为76%，在识别低流速方面具有非常高的敏感性和特异性。当对高流速和中流速进行分类时，该方法的灵敏度较低，但对令人满意的验证分析相当具体。

经验证，我们发现各分类的Kaplan-Meier曲线以及Cox回归模型，其中三种分类中流速显著，显示低流速和中流速AVM比高流速AVM更容易发生早期闭塞。当流速为连续变量时，它仍然显著，与闭塞呈负相关。

我们的剂量分析范围广泛，包括边缘剂量、最大剂量、平均剂量和累积剂量（ integral dose）；V12Gy；内部剖面概况（inner profiles）；BED；以及3D表面剂量。然而，尽管在科学文献中剂量是与闭塞最相关的参数之一，但没有获得显著的结果。这可能是剂量范围有限(16-22 Gy)和/或较低的平均边缘剂量(18.83 Gy)的结果，这也可能解释AREs的低百分比(7%)。

虽然这不是本研究的目的，但我们在单因素分析中发现了闭塞和既往栓塞之间的显著相关性，我们队列中既往栓塞的AVM的Kaplan-Meier曲线显示，与未栓塞的AVM相比，闭塞的时间较短。这个发现是有争议的。然而，Chen等最近发现匹配的单纯SRS治疗组与栓塞+SRS治疗组的闭塞率没有差异。他们将这一发现归因于先前研究的偏差，因为先前研究的作者使用了栓塞后AVM的特征，这些特征可能比栓塞前更小、更简单。此外，在我们的队列中，有相当比例的既往栓塞过的AVM，在超过90%的AVM被栓塞后，达到完全闭塞（in our cohort a considerable proportion of the previously embolized AVMs that became completely obliterated had more than 90% occlusion after embolization, and that result may not be generalizable.），这一结果可能无法推广。

最后，在单变量分析中发现的其他变量，如RBAS，在以前的分析中在比较研究中，一直具有预测性；RBAS(例如,Pollock-Flickinger评分)优于整体量表，如VRAS量表和SM分级。有趣的是，包括年龄、弥漫性和既往出血的综合SM分级是单因素分析的预测因素，而这一点尚未得到探讨。从功能上看，大多数患者保留了之前的神经功能，很大比例的患者癫痫发作次数和头痛缓解程度都有明显改善。

我们能够量化脑AVM的流速，在临床环境中验证一种可行的方法，根据通过时间和早期引流描述流速的大小，并将流速与闭塞的概率相关联。这可能会对我们告知患者的方式产生相当大的影响，并对潜伏期时间设定现实的期望。

结论：

对AVM血流进行分析和分类可以有效预测AVM闭塞的概率和时间。作者认为，对血流的定量了解有助于指导立体定向放射外科治疗和设定准确的预后预期。

对AVM血流的分析和依据静脉引流和通过时间的分类，是预测闭塞概率和闭塞时间的有效方法。更好、更定量地了解AVM的血流是预测SRS治疗后结果的关键（AVM flow analysis and categorization in terms of venous draining and transit time are useful predictors of the probability of and the time to obliteration.  A better and  more quantitative understanding of blood flow to an AVM  is key to predicting outcomes after SRS.）。