25.1 引言

强迫症(Obsessive-compulsive disorder，OCD)的特征是耗时、沮丧或损害性强迫思维(重复有害的想法、幻像或约束)和强迫行为(重复的行为或想法)，通常伴有回避行为[time-consuming, distressing, or impairing obsessions (repetitive unwanted thoughts, images, or constraints) and compulsions (repetitive behaviors or thoughts), often accompanied by avoidance behaviors.]。成人强迫症（OCD）的终生患病率估计为1%-3%；强迫症通常发生在儿童晚期、青春期或成年早期(即20-29岁)。大多数患者经历了一个持续的症状过程，大约四分之一的患者表现出改善和恶化的波动模式（a fluctuating pattern with improvements and exacerbations.）。OCD患者的生活质量下降幅度与精神分裂症患者相似。OCD会造成严重的个人和社会经济损失。如今，我们知道，强迫症产生的残疾指数(因该疾病而失去的工作年数)比多发性硬化症和帕金森病产生的残疾指数还要高。

已发表的研究表明，在应用适当的药理学和认知疗法后，40%至60%的患者继续罹患非常使人致残的症状[continue to suffer very disabling symptoms]。这些数据促进了其他治疗策略的研究和应用，这些策略允许对涉及强迫症的神经回路进行“神经调节”，以改善其致残症状。

25.2 强迫症的病理生理基础及治疗

目前的研究支持了导致OCD症状的皮质-纹状体-丘脑皮质功能障碍（cortico-striato-thalamocortical dysfunction）模型，为调节或影响这些回路提供了基础。OCD的影像学研究注意到眶额皮质、前扣带区、尾状核和丘脑的高代谢改变（hypermetabolic changes in the orbital frontal cortex, the anterior cingulate region, the caudate nucleus, and the thalamus）。根据这一证据，内囊腹侧前部（the ventral anterior internal capsule）被认为是这种调节的合适靶点，在长期时效果良好。神经外科技术，专注于这些神经回路的损伤特异性组成部分，已被长期用于治疗成人严重的，治疗难治性症状。对难治性强迫症常用的消融治疗方法的回顾表明，6 - 24个月后观察到50% - 60%的有效率。然而，考虑到任何神经外科手术的侵袭性，应该保留只针对最严重的，治疗难治性病例。伽玛刀放射外科治疗(GKRS)是一种非侵袭性手术，是一种非常安全有效的替代常规手术的方法。自Lars Leksell教授在20世纪50年代开始设计这种疗法以来，GKRS治疗精神疾病就吸引了神经外科医生的兴趣。Leksell教授根据Taillerach教授的研究，描述了在双侧内囊前肢进行病变以缓解强迫症相关症状的有效性，新生的放射外科的早期应用之一就是产生这些病变。在第一个发表的GKRS临床系列中，4%的治疗患者患有OCD。

25.3 目前概念

用于治疗精神疾病的放射外科手术的目的是改善由精神疾病引起的一系列特定症状，其目的是相同的，同样的目的也用于治疗其他功能障碍，如疼痛和异常运动。使用放射外科治疗这些问题包括阻断与不同精神疾病相关的边缘系统的某些回路。切断其中的一些回路可以改善大脑功能，患者在不改变个性的情况下，某些症状得到缓解，他们的认知功能通常也会改善。

放射外科引起的改变最初包括辐射体积的炎性变化，随后是脑白质脱髓鞘，这在一定程度上是短暂的，现在，我们知道决定性的改变包括脑白质细胞的传输能力的改变，因为辐射阻碍了产生某些神经递质的能力，与在癫痫实验模型中观察到的相同。接受治疗的患者的气管造影也证实了这一点，显示尽管白质在T1和T2序列上恢复了信号，但传输仍持续受阻。

25.4放射外科囊毁损术

正如我们已经提到的，腹前内囊（the ventral anterior internal capsule）被认为是控制强迫症相关症状的合适靶点。在固定了立体定位框架后，我们在MRI上对内囊的前部，特别是“内囊前臂的膝部（the knee of the anterior arm of the internal capsule）”进行了薄层(1.2 mm)，整个头部的容积T1加权成像，以及内囊前肢(the anterior limb of the internal capsule)区域的T2加权、2 mm轴位和冠状位。融合是通过之前的3T MRI进行的传导束示踪成像（tracerography）完成的。我们定位了囊前肢的壳核中点（the mid-putaminal point of the anterior limb of the capsule），并创建了一个椭圆形的平面，根据传导束示踪成像调整基底并放置在内囊的腹侧部分。偶尔，我们发现该区域的血管结构可以治疗。在这种情况下，我们调整辐射野的方式，以避免血管组织，因为它不是功能性组织，我们打算照射尽可能大体积的内囊(图25.1)。在两侧各取两个4毫米的等中心进行内囊毁损术（The capsulotomy was performed using two 4-mm isocenters on each side）。每侧的最大剂量为120Gy，我们在70%的等剂量中包括了我们打算治疗的内囊前部所对应的脑白质(图25.2)。经过短暂的术后观察，患者于治疗当日出院。

图25.1强迫症治疗的剂量规划，双侧内囊毁损术。上:轴位，冠状位和矢状位T1(右侧)。避免左侧内囊上方的血管结构。下:轴位和冠状位T2系列。矢状位T1(左侧)。最大剂量120、84和10Gy等剂量显示。

图25.2强迫症治疗的剂量规划，双侧内囊毁损术。上:轴位、冠状位和矢状位T1(右侧)系列与传导束示踪成像融合。下:T1轴位，T2冠状位。矢状位T1(左侧)与传导束示踪成像融合。最大剂量120、84和10Gy等剂量显示。

25.5 临床过程和外科手术结果

结果需在放射外科治疗后至少6个月进行评估，手术后2年患者病情的变化。我们对患者进行了以下研究和监测:放射外科治疗前的神经心理评估。通过临床整体印象(CGI)量表和生活质量(EQ-5D)评估临床整体变化[Clinical global changes were assessed by the Clinical Global Impression (CGI) Scale and Quality of life (EQ-5D).]。存在的强迫性症状及其严重程度由耶鲁-布朗量表(Y-BOCS)确定。采用贝克抑郁量表(BDI)和状态-特质焦虑量表(STAI)对抑郁和焦虑进行评估[The presence and severity of obsessive and compulsive symptoms were determined by the Yale-Brown scale (Y-BOCS). The Beck Depression Inventory (BDI) and State-Trait Anxiety Inventory (STAI) have been used to assess depression and anxiety.]。我们每6个月使用这些量表对患者进行一次评估，并在每年GKRS治疗后进行神经放射学随访，同时进行新的神经心理学评估。

25.6 伽玛刀放射外科治疗强迫症的临床效果

2006年至2019年在本研究所接受伽玛刀放射外科内囊前部毁损术的20例(8例女性，12例男性)药物难治性强迫症患者被纳入本次修订。诊断时的中位年龄为22岁(范围为16-36岁)，放射外科治疗时的中位病程为15年(范围为6-38年)。治疗时的中位年龄为41岁(范围24-65岁)。GKRS治疗前，Y-BOCS位得分中为35(24-39分)，强迫症中位得分为18分(15-18分)，强迫行为得分中位数为17分(8 20分)。中位临床整体印象-严重程度量表(CGI-S)为6(范围5 - 7)，表明一组患者明显患有严重疾病。

中位随访58个月(范围24-168个月)，1例患者完全停止口服药物，2例患者继续使用相同的药物和剂量，而其他患者减少了剂量。采用Y-BOCS评分降低35%作为完全缓解的经典标准，20例患者中有16例(80%)在最后一次随访中获得对GKRS内囊前部毁损术的完全反应。部分反应者2例(25%<YBOCS减少<35%)。2例患者被分配到无应答状态(图25.3a)。

最后一次随访的CGI-I有很大改善，平均值为2.2(范围为1-6)，表明临床状况有很大改善。GKRS治疗的EuroQoL5D中位值为25(范围20-55)。EuroQoL5D在统计上有显著改善，中位数为67.5(范围为35-90)。这些患者的抑郁和焦虑症状也有明显改善(图25.3b)。

图25.3 (a)伽玛刀放射外科治疗强迫症(OCD)后的Y-BOCS演变百分数%。(b) OCD:伽玛刀放射治疗后Beck 试验的变化百分数 %。

术后MRI扫描显示，所有的放射外科靶点均精确定位(图25.4)。所有患者在T1加权像上表现为低信号的圆形体积改变，FLAIR和T2加权影像上靠近尾状核头部表现为高信号。它们都没有出现放射性坏死或磁共振成像可见的不良副作用。在4年后的随访中，在T1系列中，大部分的变化已得到纠正。

图25.4伽玛刀内囊毁损术。术后2年随访。T1系列(a)冠状位，(b)矢状位，和(c)轴位传导束示踪成像。

所有患者均能耐受内囊前部毁损术。每一次就诊所有患者神经系统检查均正常。与GKRS治疗前他们的状况相比，两名患者主诉失去了兴趣。一名患者在GKRS治疗后的7年内体重增加，但没有达到肥胖的体重指数(BMI)。两名患者主诉记忆改变，但记忆测试结果在正常范围内。在最后一次随访中，所有患者均未出现明显的神经心理不良反应或人格改变。

25.7 总结伽玛刀放射治疗与强迫症的临床经验

Karolinska研究所首次描述了内囊前肢放射外科的应用，显示出目标效果，并报道80%的病例症状明显缓解，但没有关于Y-BOCS评分的详细信息。GKRS内囊毁损术的精确体积和最大辐射剂量仍然是有争议的话题。来自Charlottesville的研究小组认为，双侧、单个4-mm等中心照射140-160 Gy的最大剂量足以对OCD患者产生临床改善，并在平均24个月的临床随访中报告了5例患者中的4例(80%)的临床改善，且没有任何临床副作用。卡罗林斯卡研究所小组发表的最新研究报告了9名患者在高剂量(180-200 Gy)单等中心或双等中心治疗的临床结果。术前平均YBOCS评分为33.4分，在平均随访136.8个月时改善为14.2分。在最后一次随访中，5例患者被归类为有反应者。50%的患者表现出主要的冷漠和性功能障碍行为的征象，所有这些病例的患者都接受了非常高的辐射剂量或接受了超过1次治疗程序，有1个患者自杀。

布朗大学的研究表明，使用守旧的反应标准的疗效，实现了约一半的顽固性强迫症患者的YBOCS评分下降35%。GKRS治疗耐受性良好。使用单割等中心毁损的初始结果并不成功，因此建议使用较大的卵形放射外科治疗体积，同时使用两个4-mm等中心毁损。

表25.1强迫症患者的内囊前部接受伽玛刀放射外科的文献回顾与我们的经验比较。

匹兹堡组注意到3例患者在140 - 150 Gy的最大剂量下的功能改善和强迫症行为的减少。在平均41.7个月的随访中，2例患者被归为有反应者，无报告副作用。

在Lopes等人的前瞻性初步研究中，5例患者中有3例采用2个等中心技术(最大剂量为180 Gy)进行GKRS内囊毁损术，在平均48个月的随访中显示出临床改善。在这个系列中，所有患者都报告了短暂的轻微影响。同一组进行了第一次也是唯一一次双盲随机试验，以确定放射外科治疗顽固性强迫症的疗效和安全性；16例患者被随机分配，其中一半接受了积极治疗，而另一半接受了假手术（a sham procedure）。12个月时，活跃组的强迫症症状改善明显高于假手术组的(p = 0.046)，其中3名患者被归为有反应者，这强烈表明没有安慰剂效应。在54个月时，活跃组中又有2名患者有反应。他们报告有轻微的副作用，一个囊肿和一个伴有谵妄发作（episodes of delirium）的病人。

国际放射外科研究基金会最近发表了一项关于GKRS和OCD的回顾性多中心研究。该报告反映了在考虑不同研究时存在的困难，各中心之间的选择偏差问题存在异质性，对合格性的严格定义，随访时间长短，剂量选择不一致，靶区变化，等中心数目变化，没有明确的神经认知分析，以及不同的伽玛刀技术。然而，许多这些因素也会影响其他先前发表的研究（The report reflects the difficulties that exist when considering quite different studies, and there was heterogeneity in selection bias issues among centers, strict definition of eligibility, length of follow-up, inconsistent dose selection, variation in the target, variation in the number of isocenters, no clear neurocognitive analysis, and different Gamma Knife technology）。这些因素在不同的研究中心可能会导致不同的结果。因此，在本研究中，获得的结果可能不能反映GKRS对该适应证的最大受益，突出了该技术在非常严重的病例中难以获得最佳疗效。

在我们的研究系列中，我们在每侧的内囊前部（on each side in the anterior part of the internal capsule）进行了2个4毫米的等中心手术，但我们的靶区病变较小，最大剂量低于之前发表的其他病例系列报道的GKRS内囊毁损术;我们预期严重不良事件的发生率较低，我们的观察也证实了这些预期，而临床结果非常有利，与发表的最佳系列相比较(表25.1)。本适应证不需要使用120 Gy以上的最大剂量，考虑到为了有效治疗丘脑内的核团，使用了130 Gy的最大剂量，且内囊前部由脑白质组成，脑白质比灰质对辐射更敏感。今天，我们知道没有必要达到放射性坏死毁损的效果，并且在辐照组织中观察到的变化与代谢改变有关（Today, we know that it is not necessary to achieve a radionecrotic lesion effect and that the changes observed in the irradiated tissue are related to metabolic alterations. ）。较高的最大剂量与副作用的可能性增加有关，而它们并不更为有效。此外，使用MRI传导束示踪成像有助于创建较小、更有效的毁损灶。

25.8 结论

强迫症患者的管理是具有挑战性的。在选定的一组患者中，对药物治疗和行为治疗难以奏效且没有其他治疗方案，神经外科干预可能是最好的解决方案。

我们的总体结果表明，最大剂量为120 Gy时，GKRS内囊前部毁损术可能同样有效，且耐受性较好，特别是与先前报道的使用大剂量、大病变的研究相比。这种方法对减少强迫症、强迫行为、抑郁和焦虑是有效的。根据我们的经验，伽玛刀放射外科治疗能提高患者的生活质量，且无不良反应。

我们必须强调，GKRS不是一种侵袭性手术，考虑到积累的经验，我们确认它是神经外科手术的一种安全的选择，因为在中长期内获得了类似的结果，没有手术风险。对那些长期存在症状的患者来说，选择安全无创的手术是一个合理的解决方案。