将子系统绑定到整个神经系统网络中的一个常见原则是详尽阐述将信息传递给多个靶点的轴突侧枝。这些系统范围的处理通路允许整合和调整在不同信息流中的动作计划，并且允许神经系统去学习重复和优化动作。因此，脑干和基底神经节被纳入交互和整合通路中，能够在整个神经系统中连贯地出传达相关信息。因此，作者接下来将回顾环路机制，通过这些机制，子系统被绑定到系统范围内的运动网络中，以调控持续的运动、运动规划和学习。

运动输出通路中的环路元件经常与其它区域建立联系，从而传播即将到来的计划的意图和过去行动的结果。这些通信通路可以连接到运动和/或感官信息处理中心。最为人所知的例子是皮质神经元，当皮质脊髓神经元投射到脊髓时，它们会分支到许多区域（图1a）。感觉通路收集关于已经执行的动作的信息，这些信息可能包含更新运动计划的需求，它们还传递外部信息，这些信息可能会使运动计划偏离其它动作。小脑在处理和整合这些不同信息源中起着关键作用，这些信息源通过小脑输出通道传递到神经系统的其它部分。此外，多巴胺能神经元广泛投射到系统的不同节点，以调节运动和学习。在本节中，作者将重点介绍最近的文献，这些文献揭示了这三个高度沟通的系统与脑干和基底神经节环路协作以计算执行和学习动作所需的全系统信息的原理。

图1：运动系统中广泛投射的神经元群。

a |神经元重建显示，来自无颗粒皮质（AGl）外侧部分的单一追踪运动皮质神经元投射到许多靶点区并在其中形成树状结构，从而有助于将信号同时分布到许多下游环路。

b |皮质神经元以纹状体的不同区域为靶点，遵循解剖和功能分布（左）。记录实验表明，在纹状体皮质神经元和受体神经元中记录的内容具有精细的功能粒度（右侧，不同颜色表示功能粒度），这表明皮质输入是纹状体整体活动构建的主要驱动输入。

c |位于不同皮质区域（吻侧前肢区（RFA）、前内侧尾侧前肢区（AM-CFA）和后外侧尾侧前肢区（PL-CFA））的皮质脊髓神经元终止于颈髓的不同背腹区（颈段C2-C4和C6-C7），在熟练的前肢行为中表现出不同的募集模式。不同皮质神经元的轴突终末与脊髓中运动前神经元的位置矩阵相匹配，其中伸肌运动前神经元位于更内侧，屈肌运动前神经元位于更外侧。

d |左。深部小脑核团（DCN）小脑输出信号的组织。外侧、中间和内侧是DCN的三个主要分支。最近的研究表明，所有DCN的输出均支配125个同侧靶点和140个对侧靶点。通过分子图谱分析，确定了三种主要的抑制性神经元类型（i1–i3），它们分别出现在DCN的三个分支中。相比之下，兴奋性DCN神经元可分为15个亚型，但每个亚型都存在于不同的DCN中。此外，根据电生理特征，兴奋性神经元有一个全面的功能划分为A类和B类。右。关于轴突侧支化，DCN群（如前交叉；IntA）可能广泛分布。最右边的方案表明，了解靶点区域中DCN输出的相互作用对于揭示不同DCN细胞群的输出信息会聚（两个彩色圆圈之间的域重叠）或发散（两个彩色圆圈之间的域不重叠）的程度非常重要。

e |左。黑质致密部（SNc）和腹侧被盖区（VTA）的多巴胺能神经元表现出不同的轴突投射和功能特性。SNc神经元主要投射到背侧纹状体（DS），而VTA神经元则优先投射到内侧和腹侧纹状体（MS）以及皮层。在奖赏或运动过程中，VTA或SNc中多巴胺能神经元的相对比例梯度显示在底部。中心点如图所示，SNc的活动和右转神经元的活动是相似的（如图所示，在右转神经元的活动中，SNc的活动和右转神经元的活动是相似的）。这与纹状体投射神经元形成对比，纹状体投射神经元具有动作特异性，表明不能从SNc神经元解码动作内容。正当多巴胺能神经元还可以对动作强度或活力进行编码（如图中不同绿色阴影下的高、中、低放电率所示），较大的信号导致动作更长和/或更剧烈，较小的信号导致动作更弱和/或更短。APT，直肠前前前核；DpMe，中脑深核；Gi，巨细胞网状核；IO,下橄榄核; Ic内囊；Pn，桥核；PnO，脑桥网状核，口部；SC，上丘；SN,黑质；Str,纹状体；VL,丘脑腹外侧核；VM，丘脑腹内侧核。

运动皮质是中枢神经系统内广泛沟通的一个大结构，包括参与运动执行和/或计划的皮质区域。研究中精确的运动皮质区域非常重要，因为皮质下投射区域在皮质部位之间可能存在显著差异。这反过来对运动皮层亚区的皮层功能有重要影响。纹状体是皮质投射神经元的主要靶点区。早期使用跨突触病毒的研究提供了证据，表明不同的皮质区域投射到不同的纹状体区域（图1b）。对许多不同投射进行的系统研究表明，不同的皮质亚区与纹状体之间的通信具有很高的空间精度。对皮层和纹状体进行同步记录的研究表明，纹状体的活动在分布上反映皮层深部活动。这种连通性有多细？编码特定运动的运动皮层神经元优先接触编码相同运动的纹状体神经元吗？在同一运动中活跃的纹状体神经元（也就是说，属于同一运动相关系综）与在同一运动中不活跃的神经元相比，它们之间具有更高的零滞后交叉相关活动，即使在不进行该运动的时期也是如此。这表明属于同一运动相关系综的神经元之间的功能连接比跨系综的神经元之间的功能连接更多（图1b）。然而，尽管SPN相互连接，但鉴于SPN具有GABA能，横向连接不能产生正的交叉相关活动。SPN是相对超极化的，需要大量的谷氨酸能输入才能被激活。因此，在同一运动相关系综中观测到的SPN之间的相关性很可能来自一个共同的输入；也就是说，它们从同一运动中活跃的皮层或丘脑神经元群接收谷氨酸能输入。因此，即使在定义的纹状体区域内，不同的纹状体亚环路/集合也可能接收特定的谷氨酸能输入，以高粒度编码特定的运动（图1b）。这种输入可以是皮质的，也可以来自丘脑等其它来源。在这些研究的基础上，作者认为纹状体的动作特异性反映了进入纹状体的高度组织的兴奋性输入。

不同运动皮层区域将其突触输出组织到更接近运动执行的靶点区域（包括脊髓和脑干）的程度，目前还不太清楚。最近的研究表明，在前肢引导的食物颗粒提取任务的行为阶段，运动皮层区域的使用存在差异。虽然尾侧运动皮质区域优先终止于颈前脊髓节段的背侧区域，并在前肢到达阶段参与;多数嘴侧运动皮质区域以移位的腹侧区域为靶点，一直延伸至颈后脊髓节段，并参与抓取食物。分别与伸肌或屈肌运动神经元相连的运动前中间神经元沿着中外侧轴分离（图1c）。此外，邻近的口面部运动皮质区域通过不同的途径与脑干前运动神经元进行沟通，后者是参与口面部不同行为方面的运动神经元。前外侧运动皮层（ALM）传递舌头亚运动的信号，对正确的舌头调控至关重要。此外，初级舌颌运动皮层对对侧舔舐至关重要，其前刺激神经元活动可预测舔舐方向。这些调节口面部行为的皮质通路可能通过脑干环路发挥作用，正如胡须运动和体感皮质所证明的那样。然而，就作者所知的SPN而言,自脊髓或脑干神经元的活体记录在技术上具有挑战性，使得研究人员很难测量皮质活动对神经元协调的影响。未来的工作还将揭示皮质定位和皮质下靶点之间特异性投射的完整程度。它需要解决皮质神经元对靶点神经元的功能影响，以及这些输入对运动的产生、调节或学习的贡献。

最近的分子和单神经元重建方法极大地揭示了运动皮层神经元与皮质下投射的巨大多样性。早期的研究已经证明，单个运动皮层神经元可以建立轴突侧支到许多平行的靶点区（图1a），从而确立了长程下行运动皮层神经元可以平行投射基底节、上丘和脑干的原理。双光子块面成像和半自动神经元重建通过揭示1000多个神经元(其中包括运动皮质中的神经元)形态,提升到了一个不同的水平。端脑内神经元位于第5上层，代表着一个非常多样化的神经元群。虽然大多数投射到纹状体两侧，但它们在其它皮质区域的投射和轴突精细化高度可变。投射到端脑以外的神经元通常被称为“锥体束（PT）神经元”或“端脑外神经元”，这些神经元也分为不同的细胞群。除了一些丘脑外投射外，两个分子水平不同的5b层神经元包括投射到丘脑靶点的上层5b PT神经元，以及投射到髓质但不投射到丘脑的下层5b PT神经元。第6层丘脑投射运动皮质神经元几乎完全投射到丘脑，但其投射方式比第5b层PT神经元更广泛。有趣的是，解剖上不同的神经元活动特征也不同，这表明它们可能在调控行为方面表现出不同的功能。有趣的是，最近的研究还表明，针对不同脊髓神经元的皮质脊髓PT神经元亚群也向不同的前脑神经元发送优先侧支，即dSPNs和iSPNs。在大脑起始细胞统计网络中，已经发表了大量关于运动皮层细胞类型的信息，数据超出了本综述的范围，感兴趣的读者可以参考这些研究的概要。总之，尽管作为一个整体，具有皮质下投射的运动皮层神经元与许多靶点进行通信，但根据不同的靶点和/或分子入口点划分为解剖学上不同的亚群现在已经成为可能，这些知识将有助于理解对不同运动的调控和学习。

小脑整合了调控运动所需的许多信息源。为了了解小脑如何通过与系统范围网络的相互作用影响运动功能，对小脑深部核团（DCN）的研究提供了重要信息。这些研究已经开始通过评估神经元的胞体位置、轴突投射、基因表达和电生理特性，确定DCN在神经元多样性方面的组织结构。哺乳动物包含三个沿中外侧轴两侧排列的DCN，其中内侧DCN代表进化上最古老的结构，其次是中间和外侧DCN，其位置逐渐向外侧（图1d）。在这三个区域内，沿着三个解剖轴的其它亚区是可以识别的，这使得解剖和功能研究具有挑战性。

为了确定DCN与其它中枢神经系统之间直接相互作用的程度，分别对所有三个DCN或内侧DCN进行顺行注射。对于所有DCN，识别出125个同侧和140个对侧中枢神经系统靶点（图1d），而内侧DCN投射到60个靶点。与进化差异一致，中间和外侧DCN靶点比内侧DCN靶点更相似。此外，与内侧和中间DCN不同，进化上较年轻的外侧DCN不向脊髓提供输入。来自数据库的基因表达分析或转录组分析为DCN神经元分层提供了分子入口点，这些数据也表明了高度的组织特异性。虽然三种抑制性神经元亚型在三个DCN分区中保持不变，但构成广泛投射DCN神经元大多数的谷氨酸能神经元表现出高度的分子多样性（图1d）。有趣的是，15种不同的谷氨酸能神经元亚型映射到特定的DCN亚区。此外，这15个亚型分为大型B类神经元，其自发放电率高于小型A类神经元（图1d），这类神经元在所有三个DCN中都有发现，也在内侧DCN中有明确的识别。

为了探讨DCN输出如何影响运动调控，作者接下来回顾了最近在小鼠中进行的一些典型功能研究，这些研究开始剖析DCN的亚型功能。在食物颗粒到达和取回任务期间，来自（前间置IntADCN神经元的活体记录显示，在接近取到食物的阶段，一些神经元优先募集。与IntA神经元在定义取到终点精确度方面的作用一致，闭环光遗传刺激实验终点位置过早激活，过度延长抑制产生了相反的表型。由细菌人工染色体转基因系定义的大直径IntA亚群功能干扰这些神经元在达到终点靶点中的作用。总之，这些发现表明，IntA DCN神经元活动对在到达过程中实现稳定终点定位的适应性影响。

另一项研究使用逆行追踪向技术对DCN神经元进行分层，发现同侧IntA、对侧后内插（IntP）和内侧DCN神经元亚群投射到颈髓。这些不同的兴奋性DCN神经元群在运动调控中表现出不同的作用，这是由化学基因沉默决定的。虽然同侧投射的细胞群需要通过准确地与靶点接触来成功获取食物颗粒，但对侧投射的细胞群在学习中而不是在加速旋转任务中起作用。脊髓投射的小IntA亚群在多大程度上与上述研究中投射神经元重叠，目前尚不清楚。脊髓投射的DCN细胞群还可以建立丘脑和脑干的轴突侧支，这表明即使是一个小DCN细胞群也可以向多个下游区域传播信息。目前尚不清楚介导上述行为的神经元基质。

从这些数据中是否可以辨别出一般原则？虽然作者对DCN亚群的了解远不如对皮质亚群的了解，但总结的数据开始表明，DCN神经元分为许多不同的亚型，这些亚型也具有不同的行为作用。DCN神经元也可能同时向多个靶点投射，但缺乏单细胞分辨率的解剖学数据。未来的一个重要问题是，不同的DCN亚区，或DCN内不能通过位置分离的神经元亚群，在更广泛的靶点或不同的输出区域内，投影到重叠或分离的靶点区有多远。之前的分析表明，轴突可能投射至广泛结构中的不同区域，终止区来自不同的DCN亚区或亚群（图1d）。有趣的是，一项研究表明，DCN信号引起的运动效应可能取决于行为情境中下游靶点的适当接受性。在一个靶点作为守门人的接受能力不同的模型中，传递的信息可能因此只能被一部分靶点接收并采取行动。反过来，这可能会导致在不同的运动行为期间，或在一个细胞群接触多个远程投射的不同环境中，突触后产生高度选择性的功能读取。因此，了解靶点内的各种DCN输入在运动过程中如何集成，以及如何与其它交叉信息流协作，是一个重要的途径。

神经调节系统也在大脑中广泛投射，并调节运动环路的活动。多巴胺明显参与运动和运动学习。黑质致密部（SNc）的多巴胺能神经元主要投射到纹状体的背侧和外侧，而腹侧被盖区的多巴胺能神经元主要投射到纹状体的内侧部分以及皮质（图1e）。这些终末释放的多巴胺调节SPN的兴奋性及其皮质输入的可塑性。有趣的是，尽管腹侧被盖区和内侧SNc中的多巴胺能神经元主要编码奖赏预测错误，但外侧SNc中的多巴胺能神经元在运动启动期间经常短暂活跃（图1e）。此外，即使有SNc，运动相关和奖赏相关的SNc多巴胺能神经元似乎也是不同的亚群。外侧SNc多巴胺能神经元的活动对运动启动至关重要，并调节即将到来的运动的强度（例如速度）。然而，与运动皮层和纹状体不同的是，运动相关多巴胺能神经元的活动不是运动特异性的，大多数单个神经元在各种不同运动的启动过程中显著活跃（图1e）。

这对SNc神经元在运动调控和选择中的作用意味着什么？多巴胺能神经元似乎不会向SPN传递关于该进行哪种运动的信息，但它们似乎会传递关于是否应在特定时刻进行运动以及该运动的强度的信息（图1e）。关于要进行哪种运动的信息将通过特定的谷氨酸能输入到达纹状体神经元，包括皮质或丘脑。同时向SPN输入特定的谷氨酸能和通用的多巴胺能，将导致选择特定的运动相关整体，并相应地解除对相应下游运动环路的抑制。因此，所有细胞多巴胺能张力的降低或升高显著影响在特定运动期间作出反应的运动相关纹状体细胞群的大小。多巴胺信号还可以改变纹状体整体的运动相关性和功能连接性，这表明多巴胺影响纹状体与其靶点细胞沟通的幅度和特异性。

这些关于运动系统中广泛投射的神经元群的组织和功能的发现产生了一个问题，即它们如何与子系统整合，并与特定的突触亚环路产生联系。询问这些系统级网络在动作的执行和学习过程中是如何使用的，也是很有趣的。在猴子身上使用狂犬病病毒的多突触逆行追踪实验表明，确实存在高度组织的环路以非常特定的方式将子系统绑定到协调网络。最近的研究表明深部小脑核团(DCN)——丘脑——皮质轴参与了运动准备。对于学习到的精细前肢运动，需要持续的丘脑输入才能在执行过程中激活皮质活动。在以触须为基础的触觉辨别任务中，与对奖励引起的延迟方向性舔舐运动反应相关，不仅前外侧运动皮层(ALM)内的相关皮质神经元被招募和需要，而且与ALM相关的丘脑区域也显示出类似的特性。引人注目的是，丘脑ALM和ALM之间的双向连接有助于准备活动的出现，包括峰值频率和神经元选择性（图2a）。丘脑接收来自多个大脑区域的输入，包括DCN（图2a）和中脑运动中心，这使得这些输入可能有助于反复出现的丘脑ALM和ALM的活动。事实上，内侧DCN神经元也表现出准备活动，并且在整个延迟期内，需要从后期进行正确的行为选择。此外，ALM活性干扰始终影响中间DCN活性。

另一项研究表明，在视觉引导的虚拟现实任务中，外侧DCN神经元有助于ALM神经元产生准备活动。此外，对特定丘脑亚区的侧向和嵌入式DCN输入传递到尾侧前肢区运动皮层，该通路为特定训练的杠杆拉动任务传递运动启动信号。刺激该通路可以替代任务go信号。有趣的是，当这条通路在精确的行为环境之外受到刺激时，经过训练的杠杆推动运动无法可靠地被诱发，而是产生可变的前肢运动。此外，精确的DCN和相互作用的受体丘脑神经元因为这种操作是产生不会引起舌头运动的运动类型的关键。

总的来说， DCN——丘脑——皮质轴这一通路在很大程度上取决于特定任务的环境，因此运动启动计时信号只能与其它输入共同与皮质环路结合。与环形系统参与学习运动任务不同方面的想法一致，在学习前肢选择任务中，运动皮质第5层神经元和小脑颗粒细胞之间的神经元活动的一致性仅在学习期间才出现，这也表明突触可塑性参与形成环路的特异性（图2a）。

图2：不同的大脑网络调节运动学习的不同方面。

a |总结作者目前对示范性小环路和大环路网络中运动相关和学习相关信息处理的理解的方案。在任务准备过程中，大脑皮层和相应的丘脑区域之间的双向沟通是正确执行任务所必需的（小环路；环路通常显示在大脑皮层，但在正文中专门讨论了前外侧运动皮层和双向舔舐任务）。此外，从小脑深核（DCN）到丘脑（Thal）的输入也需要用于这项和其它学习性运动任务，在不同的任务和环境中，可能招募和需要不同的DCN亚群。在学习一项熟练的前肢任务的过程中，在学习过程中，可能通过脑干脑桥核的处理，在皮质和小脑之间形成一个大环路，从而增强连贯性。最佳方案表明，在学习过程中，跨大脑网络的整体连贯性（不同的整体为红色和蓝色）会出现并增加。

b |通过多巴胺（DA）的影响，特定皮质-纹状体突触的可塑性对运动强化至关重要。例如，参与执行蓝色运动程序的皮质和纹状体神经元之间的突触强度增加，使其更有可能去抑制蓝色脑干神经元而不是红色神经元，从而迅速改变启动运动的概率。皮质-皮层突触的可塑性也使其更有可能去抑制特定的丘脑皮质群。绿色阴影表示哪些突触和环路受到DA的影响。

c |精细运动的逐渐精细化需要更长的时间，并且可能需要皮质中的突触可塑性（这里显示的是在DA影响下，整体神经元之间的蓝色连接线，显示为绿色阴影）。这种逐渐的皮质可塑性可能由基底节受体丘脑和小脑受体丘脑形成。GPi，内苍白球；Int，插入；Lat，外侧；Med，中部；SNr，黑质网状部。

纹状体和皮层的多巴胺输入也会调节学习。学习伴随着皮质层突触的突触强度增加，以及皮质层相互作用的扩展（图2b）。皮质层突触的可塑性对于小鼠学习选择导致奖赏的特定行为模式以及大脑选择重复哪个神经元模式以获得奖赏是必要的。本文前面讨论的皮质、纹状体、SNr和脑干之间组织的粒度表明，皮质-纹状体突触的多巴胺依赖的可塑性允许大脑了解脑干和皮质中的哪些输出细胞群（即哪些运动行为）应在特定环境中解除抑制或选择。作者假设，突触强度从特定的皮质运动特异性集合到相应的纹状体运动特异性集合的变化将增加或减少脑干或皮质中相应环路的去抑制概率（通过丘脑的再入式回路），从而在给定环境中执行特定动作。

虽然学习通常从快速增加执行相同粗略动作的概率开始，但随后是动作细化的较慢阶段。皮层和纹状体环路之间协调活动出现的时间过程与粗略运动的学习相匹配（图2b）。运动皮层和DLS的失活都会损害粗略运动的表现。然而，精细运动似乎更依赖于运动皮层。因此，运动皮质中的脊髓重塑和突触增加伴随着技能学习，运动皮质中的多巴胺依赖的可塑性对于学习精细动作是必要的（图2c）。这些发现与模型一致，该模型提出多巴胺依赖的皮层可塑性可快速增加通过丘脑环路重新进入脑干或皮层中特定神经元模式的可能性（图2b），但逐渐细化所选模式也需要皮层可塑性（图2c）。有趣的是丘脑的小脑-运动皮层环路在这种逐渐发生的皮层可塑性中产生作用（图2c）。通过丘脑神经元接收来自基底节或小脑的输入的环路可以调节学习的不同方面。

总之，在更广泛的小脑-丘脑皮质-基底神经节网络中持续存在的活动及其通过多巴胺的影响似乎对运动任务的准备和学习至关重要，但根据任务的不同，环路可能具有高度特异性。确定在涉及准备活动阶段的学习和认知任务中是否优先使用额叶网络，以及可能使用更近和更快的DCN输出路径来调节更多的自发运动和调整，这将是一件有趣的事情。

下一节我们将综合介绍神经环路如何组织和发挥功能以支持产生不同身体运动的新兴原则，并提出了这些观点的相关问题。敬请期待！

为了让大家对参与运动的神经环路有更多的了解，AiBrain神经科学新媒体联合中国神经科学学会、上海神经科学学会、上海科协等机构，邀请南京大学生命科学学院副院长朱景宁教授，为我们讲述“运动与脑科学”，长按图片识别二维码观看直录播！

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