北京时间5月11日晚11时，同济大学医学院特聘教授、同济大学脑与脊髓临床中心冠名研究员章小清教授课题组和美国华盛顿大学医学院Azad Bonni教授课题组、普林斯顿大学Samuel Wang教授课题组联合在《自然》（Nature）杂志上在线发表题为《转录组谱系研究揭示驱动学习的可塑性浦肯野神经元》（“Transcriptomic mapping uncovers Purkinje neuron plasticity driving learning”）的研究论文。研究团队联合开发了神经元功能多样性解析方法，发现了关联学习记忆的关键神经元。

哺乳动物中枢神经系统中，功能和种类相近的神经元往往聚集形成核团，解剖学对这些核团进行了定义，并描绘了其上下游投射环路。但是，某种行为情景下，例如关联学习记忆中，并不是一个核团中所有的神经元均同时参与反应，或发生同一种反应，这就是核团的细胞异质性和功能异质性。虽然通过c-Fos系统可以报告激活神经元或记忆痕迹神经元（Engram neuron），但系统全面捕获行为情景下，反应性神经元类型和分子改变仍是领域内的难点。

浦肯野神经元是最古老最神秘的神经元类型之一，只占小脑所有细胞的不足1%，体积较大并且利用其复杂的树突接收数以千计颗粒细胞的平行纤维信号输入，整合所有运动感觉信息，并作为小脑皮层唯一信号输出神经元通过轴突向小脑深部核团发出信号指令。浦肯野神经元虽然经历了百余年的研究，但仍局限在电生理、行为关联及解剖学分布等层面，缺乏对其全面深刻的分子水平的理解。

神经系统功能是由多样化的神经元及其复杂神经环路所决定的，神经元的多样性表现为类型的多样性和功能的多样性。在该研究中，研究人员建立了INTACT–FACS–snRNA-seq方法，该方法可以用来有效解析神经元功能的多样性（图1a）。

浦肯野神经元是最复杂、最古老的神经元，和关联运动学习相关。研究人员标记并富集浦肯野神经元细胞核，对接单细胞核转录组测序，关联动物学习行为成功解析了浦肯野神经元的分子分型（Plcb4⁺和Aldoc⁺）并描绘了两种浦肯野神经元静息状态下的分子图谱。（图1b）。

基于运动激活、运动能力学习和运动关联学习三种行为学模型，作者发现Plcb4⁺神经元具有更强的可塑性，在行为学情景下，感知信息与环路变化，活性显著增强并发生学习记忆相关的基因表达改变出现了显著的Fgfr2-MAPK信号激活和基因表达重塑（图1c）。

通过光遗传学干预Plcb4⁺浦肯野神经元活性，以及通过CRISPR技术条件性敲除Plcb4⁺浦肯野神经元中的Fgfr2，小鼠的关联学习出现显著障碍。

华盛顿大学医学院Azad Bonni教授、同济大学章小清教授和普林斯顿大学Samuel Wang教授为该论文的共同通讯作者。华盛顿大学医学院陈晓颖博士、同济大学杜艳华博士和普林斯顿大学Gerard Joey Broussard博士为该文共同第一作者。

值得一提的是，第一作者陈晓颖博士是同济大学培养的2016届博士研究生。毕业于同济大学神经-免疫方向，参与了同济大学与加州大学洛杉矶分校联合培养项目，博士毕业后，加入了华盛顿大学医学院Azad Bonni和David Holtzman课题组从事博后研究，进行学习记忆与阿尔兹海默症的研究，聚焦于如何动态捕获参与学习记忆的神经元的分子特征，用于解析神经元的细胞异质性和功能异质性这一领域难点。