20.1引言
前庭神经鞘瘤(VS)是一种相对不常见的良性颅内肿瘤，其发病率约为1.0 / 10万人年，但据估计，随着时间的推移，这一发病率将逐渐增加，主要是由于影像学检查的改善。VS起源于第8颅神经(前庭耳蜗神经)，可引起前庭病变、听力丧失、耳鸣，如果肿瘤较大，面部麻木，脑干受压，有可能发生脑积水。大多数VSs是散发的，但也有一些与2型神经纤维瘤病(NF2)有关。治疗方式包括观察、立体定向放射外科治疗(SRS)和手术切除。当然，20世纪50年代Leksell和Larsson恰当地提出了SRS的概念。自20世纪60年代末伽玛刀(GK)临床应用以来，SRS治疗已被应用于多种颅内疾病，包括良性肿瘤。从20世纪90年代的开创性研究开始，大量的研究表明了SRS治疗VSs的有效性，有几个里程碑式的发现，如大剂量SRS的疗效和耳蜗剂量的考虑，并且不断完善策略和方法，使SRS升级为VSs的标准治疗方式。在本章中，我们主要通过GK中心的证据，总结了目前SRS治疗VSs的实践及其结果，并讨论了持续存在的争议。
20.2 SRS指征
与经典的显微手术切除相比，SRS可以提供微创治疗，因此对于中小型肿瘤是合理的，即使患者没有或轻微的症状。另一方面，SRS不能及时地处理肿块占位效应。此外，如后面所述，它可能会引起放射性肿瘤的短暂扩张。因此，一般认为SRS不适用于较大的肿瘤(后颅窝直径大于25-30 mm)和脑干受压明显的肿瘤，虽然已经积累的数据扩大了这一尺寸限制，我们将在本章后面讨论。
20.3放射外科技术
伽玛刀（GK）的放射外科手术首先在局部麻醉，伴或不伴轻度镇静下安装(佐治亚周Norcross市Elekta Inc公司生产的 )Leksell G-型头架。然后，患者被转移到磁共振成像(MRI)室，使用直接连接到G型头架的基准适配器来获取立体定向MRI。使用钆剂后的1毫米厚连续轴位T1加权图像或磁化梯度回波(Magnetization-Prepared Rapid Acquisition Gradient Echo ,MPRAGE)序列显示肿瘤，使用薄层T2加权图像和/或重T2加权稳态图像(稳态的构造干扰[constructive interference in steady state，CISS]，稳态采集的快速成像[Fast imaging employing steady-state acquisition，FIESTA]等)识别神经。在(Elekta Inc.)最新版本的Icon型Leksell伽玛刀中，也可以获得立体定向锥形束计算机断层扫描(CT)，它允许MR成像与CT共同配准，以提供非常高的立体定向准确性和更多的耳蜗和内耳道解剖信息。获得的图像通过治疗软件(Elekta Inc.)Leksell GammaPlan 以电子方式传输到计算机工作站，神经外科医生和放射肿瘤科医生在该软件中创建高度适形的放射外科计划。放置多个等中心点(靶点)以覆盖肿瘤而无边缘扩展。既可采用传统的椭球型4-mm、8-mm、16-mm靶点，也可采用在8个扇区中分别选择4个设置(4 -mm、8-mm、16-mm或闭塞)以优化剂量分布形状的复合靶点。40% - 50%等剂量线通常用于处方剂量。相对而言，几十年前使用的辐射剂量较高(18-22 Gy)；然而，在目前的实践中，为了减少不利的放射副作用(AREs)，首选低剂量(12-14 Gy)。特别是，最近由神经外科医生大会发布的指南支持使用<13 Gy来促进听力保存，并最大限度地减少已经存在的颅神经功能障碍的新发或恶化。
20.4 .治疗后随访及短暂扩张
一般建议SRS治疗后进行长期MRI随访。实际上，如果治疗的肿瘤体积不大(<6 cm3)，可以在1年后进行首次随访MRI检查。第一次随访MRI显示肿瘤略大的情况并不少见。通常情况下，我们会在前三年对MRI和听力学进行年度随访，然后每隔一年进行一次研究，持续4年，然后每三年进行一次研究，持续6年，然后每四年进行一次研究，持续8年，等等。到目前为止，对于何时不再需要影像学随访尚无共识。
短暂扩张是一种自我限制的、明显的肿瘤体积增加，通常在SRS治疗后约6 - 18个月观察到，并持续数月至数年，随后自然消退。不同肿瘤的扩张程度不同;通常小于50%，但可能超过100%。较大的尺寸会导致显著扩展。虽然在大多数情况下是短暂的，但可能会出现显著的扩张，颅神经功能障碍或脑积水，需要行永久性的脑脊液(CSF)分流术。
20.5肿瘤控制
一般来说，SRS具有良好的长期肿瘤控制率，5年报告的肿瘤控制率为>90%， 10年报告的肿瘤控制率>85%。这些结果来自包括>100例患者和中位>5年的随访检查，因此，我们认为，是这个重要指标的可靠估计(表20.1)。图20.1显示了一个长期肿瘤控制的例子。
表20.1当前研究报告立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤的结果。
一些因素已经被报道与肿瘤控制失败相关，如肿瘤大小(较大的肿瘤大小，较高的治疗前生长速度和脑干受压)，较低的边缘剂量，之前的治疗和女性。以往，人们对SRS治疗囊性VSs的疗效表示担忧。然而，目前最好的证据表明，囊性表现不被认为是肿瘤控制失败的风险因素，但甚至可以预测SRS治疗有更好反应。Bowden等研究表明囊性和非囊性VSs的肿瘤控制率无显著差异，大的囊性VSs甚至比非囊性VSs有更明显的尺寸缩小。图20.2展示了一个囊性VS的病例。正如国际伽玛刀研究基金会组织的多中心报告所描述的那样，一般认为，轻微降低边缘剂量(11-12.5 Gy)，在SRS治疗后重复SRS治疗进展是安全有效的，其5年肿瘤控制率与初始主要的SRS相似。然而，应该记住的是，SRS治疗后面神经功能障碍似乎比初始主要的SRS治疗后的更为常见(约7% - 8%)。
20.6听力保留
听力保留仍然是一个具有挑战性的目标。虽然短期保留率似乎相当好，但后续随访听力恶化可能会继续进行。根据Carlson等人进行的详细的长期听力分析，1年的听力保留率为80%，5年的听力保留率为48%，10年的听力保留率为23%。类似的发现也在其他研究中得到了证实，包括匹兹堡大学最近的报告。表20.2总结了当代关于长期听力结果的研究。图20.3总结了一个听力长期保留的病例。
图20.1 左侧前庭神经鞘瘤1.4 cm3引起耳鸣和听力损失。伽玛刀放射外科治疗的边缘剂量为14Gy，处方按50%等剂量线(A)。放射外科治疗后20年，肿瘤仍然缩小，没有任何并发症(B，对比T1;C、CISS图象)。
图20.2左侧前庭小神经鞘瘤，最初没有明显的临床症状(A)。20个月后，肿瘤随着囊肿形成快速进展，因此进行伽玛刀放射外科治疗，边缘剂量为13Gy，处方按50%等剂量线(B)。在放射外科治疗后6个月，肿瘤出现无症状的囊肿扩大(C)，囊肿扩大逐渐减少，最终在扩张后的一年内变得比原来的肿瘤小。放射外科治疗后6年肿瘤保持稳定(D)。
图20.3 .的左侧前庭神经鞘瘤2.3 cm3，患者听力极好，单词识别率100%。伽玛刀放射外科治疗的变缘剂量为12Gy，处方按50%等剂量线(A)。在放射外科治疗后6个月，肿瘤出现短暂扩张并伴有中央坏死(B)，然后在放射外科治疗后1年迅速减少(C)。在最后一次影像学随访(放射外科治疗后8年(D)。在放射外科治疗后7年的最后一次随访中，患者仍然保持良好的功能性听力，左耳单词识别率达到95% (E)。
表20.2报道长期听力结果的当代研究。
据报道，有几个因素对听力保留很重要:治疗前、良好的听力、较小的年龄、较低的照射剂量、较低的剂量率和较小的肿瘤大小。Prabhu等人报道，MRI T2加权图像上耳蜗信号下降与听力不良相关，提示肿瘤可能改变内淋巴蛋白浓度，从而影响耳蜗健康。Mousavi等报道，对于Gardner-Robertson I级听力的患者，如果在主观性听力丧失之前进行SRS治疗，听力保留是很有可能实现的；反过来，这也说明了其他人保留听力的困难。最近，Teyateeti等报道，与使用50%等剂量线相比，使用40%等剂量线可显著改善听力结果。这在直观上是有意义的，因为较低的等剂量线可以使剂量下降更陡，同时在肿瘤中保持较高的最大剂量，因此需要进一步的研究来再次确认有利影响（This intuitively makes sense as a lower isodose line enables a steeper dose falloff while maintaining a higher maximal dose in the tumor, and thus further study would be desirable to reconfirm the favorable effect）。皮质类固醇在保护听力方面的作用已被证实，但迄今为止，没有很好的研究支持其有效作用。
自从Linskey等人在2003年年引入内耳结构受辐射剂量的概念以来，人们对耳蜗受照剂量的兴趣激发了大量的研究。尽管有人认为耳蜗剂量可以预测听力结果，但不同研究对耳蜗受照剂量的使用存在显著差异，如耳蜗平均受照剂量阈值为6、4或3 Gy，最小耳蜗受照剂量阈值为5 Gy，最大耳蜗受照剂量阈值为4、4.75或6 Gy。尽管已经报道了其重要性，但需要强调的是，一些争议仍然存在，不应以肿瘤覆盖或肿瘤控制为代价来优先考虑耳蜗剂量，因为它是与保存听力相关的众多因素之一。事实上，耳蜗受照剂量只是我们可以测量的因素之一(尽管对耳蜗点剂量、平均剂量和最大剂量的技术仍然存在争议)。例如，不可能准确地测量到耳蜗神经的真实平均或最大剂量，不可能可靠地确定在任何特定剂量下受照的耳蜗神经的长度，也不可能测量到耳蜗核的剂量。
20.7面部及三叉神经功能障碍
自20世纪90年代中期引入低剂量以来，面神经和三叉神经功能障碍的发生率有所下降。从目前文献来看，暂时性面神经功能障碍和永久性面神经功能障碍的发生率分别为0%-3%和0% - 2%。由于解剖接近，三叉神经常被肿瘤所累及。报告三叉神经病变的风险为3%-21%。特别是三叉神经的辐射暴露似乎与三叉神经功能障碍的发生有关，Hayhurst等提出三叉神经的最大剂量阈值为9 Gy。毫不奇怪，较大的肿瘤体积似乎与这些颅神经并发症有关。
20.8其他放射副作用
与VS相关的脑积水甚至可能在干预前和显微外科治疗后出现，但也可能在SRS治疗后发生。它被认为是多因素的，但高蛋白浓度的脑脊液已被认为是一个可能的原因。据报道，并发症发生率为1% - 6%。高龄和较大的肿瘤大小似乎与SRS治疗后脑积水有关。与常压性脑积水相似，脑室分流术对SRS治疗后脑积水疗效良好。有一些晚期罕见的AREs（放射副作用）与SRS治疗VSs相关。1% - 2%的患者在SRS治疗后3 - 10年内发生的延迟性囊肿形成是最常见的。
如果有症状，可能需要手术治疗，同时也可能有自发性消退。似乎有两种类型的囊肿:瘤外和瘤内。虽然肿瘤外囊肿可能由辐射诱导的粘连导致脑脊液卡压引起，但尚不清楚瘤内囊肿形成的真正机制，但辐射诱导的炎症反应和随后的反复微出血和/或血管通透性增加可能是其原因。
有零星报道恶性转变。虽然尚未明确其真实发生率，但粗略估计为0.3%甚至更少。它发生在SRS治疗后数年，与NF2相关的VSs似乎有较高的风险。值得注意的是，恶性转变/新生恶性周围神经鞘肿瘤也可能以类似的发生率发生，因此，尚不清楚SRS治疗的真正因果关系。
放射引起的动脉瘤形成，虽然极其罕见，但也有报道。小脑前下动脉(AICA)因其解剖接近而主要受累。动脉瘤以梭形假性动脉瘤为主，破裂和蛛网膜下腔出血的发生率高，大多数情况下需要闭塞载瘤动脉。
20.8.1除伽玛刀（GammaKnife）以外的立体定向放疗
直线粒子加速器(LINAC)平台，如CyberKnife (加州Sunnyvale 市Accuray公司是生产的)，也用于VSs。这些方法使用的是相同的立体定向放射概念，尽管它们在若干方面与GK有所不同，如辐射源及其传递方法、面罩固定而非立体定向头架以及规划方法，所有这些最终都会影响精度水平和剂量衰减的锐度。使用射波刀，可以选择单次分割SRS或大分割(3-5次分割)放射治疗，在很大程度上提供与GK相似的肿瘤控制和放射副作用（AREs）水平。然而，目前还没有对这些放疗方法进行直接比较，也不可能认为其中一种放疗方法优于另一种放疗方法。与GK相比，似乎仍然缺乏基于足够多的患者长期随访数据的令人信服的证据。
20.9高级问题和争议
大型VSs是具有挑战性的目标。肿瘤控制率似乎比小肿瘤差，囊肿形成、脑积水风险增加以及颅神经损伤等问题使得对治疗体积较大的肿瘤(体积>10 cm3)有些争议。然而，它对大多数患者都是有效的(5年肿瘤控制率，82%-98%)，尤其在手术被认为是高风险或明显禁忌证的情况下，值得考虑。另外，还采用了多次疗程的SRS治疗；然而，还需要大量的证据来验证其疗效。另一方面，也有人尝试将次全切除术和SRS结合，在不损害面神经功能的情况下取得了良好的疗效。关于SRS治疗与NF2相关的VSs的疗效也存在争议。根据最近的研究，散发型和与NF2相关的VSs在肿瘤控制方面似乎没有显著差异，因此SRS治疗可以安全地应用。然而，有一些建议：至少，疗效可能会受到表型(Feiling-Gardner表型 vs. Wishart表型)和肿瘤体积的影响，对于散发性VSs，较高的剂量可能是长期控制的必要条件。由于NF2相关病例的罕见性，这些研究的外部效度有一定的局限性，进一步的病例研究对证实这一点很重要。如上所述，需要注意的是，NF2的恶性转变风险可能略高，尽管仍然非常罕见。考虑到大多数NF2患者存在或将发展为双侧VS；与 NF2相关VSs的另一个重要方面是听力保留。Patel等人报道，SRS治疗后人工耳蜗植入可能为大多数患者提供良好的语言理解能力，为面临双侧完全听力丧失风险的患者带来一线希望。
20.10结论
SRS治疗是一种公认的、极好的治疗VSs的方法。目前的做法采用较低的处方剂量12-13 Gy, 5年和10年的肿瘤控制率分别为>90%和>85%，面神经功能障碍的风险<2%。虽然听力保留仍然是一个具有挑战性的目标，10年的保留率低于50%，但几十年来，各种与听力结果相关的因素已经得到阐明。下一步，我们希望能研究改变放射治疗计划和/或治疗策略是否能改善听力结果。进一步的研究不仅需要确定大VSs和与NF2相关VSs的疗效，而且还需要更好地了解罕见但重要的迟发放射副作用（AREs），包括囊肿形成、恶性转变和动脉瘤形成。
