2022年04月28日发布 | 1019阅读

Cell Stem Cell | 中科院焦建伟团队成功解码人类胚胎发育过程中小胶质细胞的时空特异性

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焦建伟团队

中国科学院动物研究所


本文通讯作者焦建伟教授,是中国科学院昆明动物研究所研究员,博士生导师,神经干细胞增殖与分化研究组组长。该实验室为神经干细胞增殖与分化研究组,实验室长期从事脑发育及疾病机理研究,神经干细胞增殖与分化调控研究,遗传和表观遗传对神经发育调控机制研究,以及神经细胞转分化研究。研究成果发表于国际期刊 Cell Stem Cell,Advanced Science,Science Advances,PNAS,Mol Psychiatry,Cell Res,Trends Cell Biol 等60多篇。


小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞,在免疫监测、免疫调节和免疫反应等方面发挥着重要作用。已有研究表明小胶质细胞起源于胚胎时期的卵黄囊,经过迁移、定植、分化,最终在大脑中成熟,并维持中枢神经系统环境免疫平衡的稳定状态。相比于成熟的小胶质细胞,胚胎时期小胶质细胞具有较大的异质性,并参与多种生理活动。小鼠的单细胞测序数据显示胚胎期的小胶质细胞具有多种亚型,且每种亚型表达不同的基因图谱;然而,关于人类中枢神经系统发育过程中小胶质细胞的区域特异性和状态转变研究较少。


此外,迄今为止,人类蛋白-细胞测序研究也仅涉及到小胶质细胞的早期起源或小胶质细胞在中枢神经系统的整体发育情况,忽视了小胶质细胞的区域异质性,以及在不同发育时期细胞激活状态的转变。


焦建伟团队于2022年4月7日在国际一流期刊《Cell Stem Cell》(IF=24.633)发表研究性论文“Decoding the temporal and regional specification of microglia in the developing human brain”,揭示了人类胚胎期小胶质细胞的区域特异性和状态转变。



本研究采用10x Genomics单细胞转录组测序(该技术是由10×Genomics公司和Fred Hutchinson癌症研究中心开发出一种单细胞RNA测序方法,基于微滴的核酸条形码分配系统。该技术可高效地实现数千个细胞的快速标记、测序和分析,实现细胞群体的划分与细胞群体间差异表达基因的检测),分析了卵黄囊和脑组织的单细胞转录组。该团队分别观察了人类大脑不同发育阶段(妊娠期8周,10周,12周,16周和23周)和大脑的四个不同区域(大脑皮层、间脑、中脑和小脑)。


实验结果表明:


(1)小胶质细胞发育存在异质性。人类早期胚儿发育时期存在四类与发育相关的小胶质细胞,分别具有起源、增殖、免疫反应和神经元基因富集的特征。


(2)小胶质细胞的发育存在区域异质性。神经元基因富集和免疫相关的小胶质细胞表现出区域特异性,且具有不同的转录组,这可能与中枢神经系统早期发育的脑区不同的功能和动态微环境有关。


(3)小胶质细胞发育存在动态变化。免疫相关小胶质细胞在妊娠期的8周到23周,随着大脑的发育也会逐渐从静息状态转变为特定的活性状态,不同免疫相关小胶质细胞亚群,具有独特的激活特征,这种激活状态的特征表现为高表达经典稳态基因SLC2A5或与吞噬相关基因,或与中枢神经系统疾病相关的多组基因等。


(4)小胶质细胞激活状态转变存在保守性。小胶质细胞在发育过程中的动态静息/活跃状态转变的基因变化在人类和小鼠中相对保守,但其分子特征有所不同。


本研究发现人类和小鼠的小胶质细胞存在分子差异,从而表明,与小鼠研究相比,人类胚胎小胶质细胞具有非常大的优势,因此,对人类大脑发育和与小胶质细胞相关的神经性疾病治疗具有重要意义。



评语

本文解码了起源于相同前体的小胶质细胞的区域特异性路径,并鉴定了几个富含神经元基因的小胶质细胞簇。而对于这些富含神经元基因的小胶质细胞的起源,作者提出可能与吞噬和内源性神经元基因表达有关;而小胶质细胞的不同激活状态可能与不同大脑区域的发育特征有关。并且,小胶质细胞的状态转换在人与小鼠之间是相对保守的。本项研究全面描述了人类大脑发育过程中小胶质细胞区域特异性和状态转换的时空动力学,为治疗与小胶质细胞相关的发育异常疾病研究奠定了基础。

关键词:

Microglia, heterogeneity, neuronal gene-enriched microglia, immune-related microglia


文章链接 DOI:

10.1016/j.stem.2022.02.004


PMID:35245443


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