垂体不同谱系的多发同时神经内分泌肿瘤一例（神经病理系列二十六）---浙二神外周刊（第364期） - 脑医汇 - 神外资讯

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提示

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前言

神经病理是临床诊断，尤其是神经肿瘤诊断的最重要一环。根据神经病理的最终诊断结果决定下一步治疗方案。近年来，随着分子病理及基因检测的不断开展和深入，中枢神经系统病理诊断的更新也越来越快。如2021年底出版的第5版CNS WHO分类，增加了22种肿瘤新类型，修订了13种肿瘤的命名，其主要变化是分子诊断的权重更大，强调整合诊断和分层报告的重要性。因此，需要我们不断学习，与时俱进，提高诊断水平，以便更好地治疗病人。我院病理科自2011年起成立中枢神经病理亚专科，现有亚专科组成员8名，其中副主任医师3名，主治医师2名，住院医师3名。已开展神经病理相关的组织学、特殊染色、免疫组织化学及分子病理学（FISH、测序、甲基化检测等）。借助长期的临床实践，并于2011年和美国UCLA神经病理团队建立了联合会诊平台，不断交流合作，积累了丰富的经验。从第339期开始我们报道由浙大二院病理科神经病理团队汇总的系列病例，以期和大家充分交流讨论。欢迎大家批评指正。

病史简介

患者，女性，67岁，主因“视物模糊2月”入院。患者2月前无明显诱因下感双眼视物模糊，自诉视力尚可，于当地医院就诊，MRI提示垂体腺瘤，我院CT平扫示：鞍区占位性病变，垂体大腺瘤考虑。

垂体磁共振增强扫描示：鞍区可见软组织肿块影，大小约24*16*18mm，边界清，呈等T1混杂长T2信号，增强病灶明显欠均匀强化。鞍区扩大，鞍底下陷，部分骨质吸收，并向鞍上生长，垂体柄缩短左偏（图1）。

初步诊断：鞍区占位性病变，垂体大腺瘤考虑。

图1.术前MRI鞍区可见软组织肿块影，大小约24*16*18mm，边界清，呈等T1混杂长T2信号，增强病灶明显欠均匀强化。鞍区扩大，鞍底下陷，部分骨质吸收，并向鞍上生长，垂体柄缩短左偏。

诊治经过

入院后完善相关检查，行鞍区内镜下颅底病损切除术，术中见肿瘤质地软，血供较丰富，颜色呈暗红色，肿瘤侵犯右侧海绵窦，部分包绕颈动脉。肿瘤全切后，见鞍隔塌陷，可疑脑脊液漏。

病理诊断

大体检查：（鞍区）灰白碎组织一堆，大小0.8*0.5*0.2cm。

显微镜观察：肿瘤细胞弥漫密集生长，细胞大小较一致，细胞核圆形、卵圆形。可见两种细胞形态区域，一部分细胞胞浆透亮，另一部分细胞嗜碱性、胞浆丰富。核分裂象罕见，间质血管丰富（图2A-C）。

免疫组化结果：ACTH 部分+，Prolactin -，GH -，TSH -，LH 部分+，FSH -，ER +，T-PIT 部分+，PIT-1 -，SF-1 部分+，SSTR2 3+，CAM5.2 -，P53 -，Ki-67<3%+，Syn +（图2）。

最终诊断：（鞍区）垂体神经内分泌肿瘤，符合致密颗粒型促肾上腺皮质激素细胞/促性腺激素细胞肿瘤。

图2.肿瘤弥漫成片生长，网状纤维示腺垂体结构被破坏，肿瘤细胞核圆形、卵圆形，部分细胞胞浆透亮（B），部分细胞胞浆丰富、嗜碱性（C），部分肿瘤细胞表达T-PIT、ACTH，部分肿瘤细胞表达SF-1、LH、SSTR-2，Ki-67增殖指数<3%。

讨论

垂体腺瘤（pituitary adenomas，PAs）/垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumors，PitNETs）被认为是起源于垂体前叶产激素细胞的单克隆肿瘤，约占脑肿瘤的16.5%，发病率约为每年每10万人3.94例^[1]。2017年，第四版世界卫生组织（WHO）对内分泌器官肿瘤分类进行了修订，依据其细胞谱系及细胞类型，建立了更清晰的原发性腺垂体肿瘤分类，2022年第五版WHO内分泌与神经内分泌肿瘤新分类延续及巩固了上一版分类方法，即，通过转录因子（PIT-1、SF-1、T-PIT、GATA3和ER-alpha）、腺垂体激素（ACTH、GH、PRL、beta-TSH、beta-LH、beta-FSH和糖蛋白激素α亚基（alpha-subunit of glycoprotein hormones））以及CAM5.2、CK8/18、p53、SSTR2、SSTR5、Ki-67等其他生物标记联合应用进行分类。同时，基于与垂体以外神经内分泌肿瘤组织学、超微结构的相似性以及难以预测的生物学行为，垂体神经内分泌肿瘤一词被正式提出用来替代垂体腺瘤这个术语^[2,3]。在第5版CNS WHO中，使用“垂体腺瘤/垂体神经内分泌肿瘤（pituitary adenoma / PitNET）”来表示。

PitNETs的发生主要涉及三个细胞谱系，由促进激素基因表达的转录因子参与。PIT-1是POU-domain家族一员，最为复杂，是一个涉及生长激素细胞、泌乳素细胞、泌乳生长激素细胞（mammosomatotroph）和促甲状腺激素细胞生长发育的核转录因子；T-PIT是一种T-box因子，存在于两个垂体阿黑素原（proopiomelanocortin，POMC）谱系中，即黑色素细胞和促肾上腺皮质激素细胞（the melanotrophs and corticotropes），可以诱导它们的分化；SF-1（类固醇因子）是类固醇代谢的主要调控因子，正常情况在下丘脑、垂体、肾上腺和性腺中均有表达，腺垂体中，可特异性表达于促性腺激素细胞。以上三个垂体转录因子与其相应的细胞谱系肿瘤间有很强的相关性，在确定腺垂体起源及区分准确肿瘤亚型中发挥不可替代的作用^[3,4]。

本例患者分别同时表达转录因子T-PIT、SF-1及其相对应激素ACTH和LH，即同时包含了两种不同的细胞谱系，临床上，此种类型十分罕见，既往被称为垂体双腺瘤（Double Pituitary Adenomas），在第5版内分泌肿瘤WHO分类中被称为不同谱系的多发同时垂体神经内分泌肿瘤（Multiple synchronous PitNET/adenomas of distinct lineages），对它的具体定义为：包含至少两种不同细胞谱系（PIT1，SF1和TPIT），或零细胞肿瘤合并任何细胞谱系的多发分化良好的垂体神经内分泌肿瘤。这一肿瘤基本发生于鞍内，但也可向鞍旁结构有不同程度延伸，其具体发病机制不明确，特异性基因组研究也基本缺乏。临床上，不同细胞谱系的多发同时PitNET中的一个或多个组分均可能存在激素超分泌，肢端肥大症（GH/IGF1水平升高），库欣病（ACTH和皮质醇水平升高）、甲状腺功能亢进（TSH升高）及闭经-泌乳（PRL升高）等均有文献报道^[5,6]，而临床上无功能的沉默型肿瘤可有视野缺损或头痛表现。肿瘤常为大腺瘤，平均大小约22.3mm（范围9-39mm），诊断时平均年龄55.2岁（范围36-73岁），无显著性别差异^[6]。研究显示，不同细胞谱系的多发同时PitNET中相邻型（contiguous）比完全分离型（clearly-separate）更多见，在影像学上或是垂体手术中，完全分离型常可以被有经验的影像学家或术者识别出两个瘤体，而相邻型则绝大多数被当成一个瘤体切除，当然，若肿瘤其中一个组分体积很小，也有被忽略的可能^[6,7]。

大体形态上，肿瘤呈黄色或白色，质软。组织学形态与具体细胞谱系成分相关，常见组合发生在T-PIT和PIT-1谱系肿瘤之间，或SF-1谱系肿瘤与T-PIT或PIT-1谱系肿瘤之间^[6-8]，少见情况下，也可见到不成熟的PIT-1谱系PitNETs、多激素PitNETs或Crooke细胞肿瘤的成分，Ki-67增殖指数在单个肿瘤中范围为1%到5%^[6]。各成分的诊断标准与单个PitNETs的诊断标准相同，需要强调的是，由于非特异性或人为因素造成的扩散型染色（diffusion-type staining）假象，单纯激素免疫组化染色有时难以判读，故诊断不同谱系的多发同时PitNETs时，要常规应用垂体转录因子（pituitary cell-lineage transcription factors），以确保准确的肿瘤特征。因为PitNETs各亚型对治疗有不同反应，基于细胞谱系、细胞类型的组织学分类为风险分层提供了关键的临床信息，因此准确的病理诊断十分重要^[9]。

总的来说，不同谱系的多发同时PitNETs十分少见，约占手术切除垂体神经内分泌肿瘤的1%左右，预后与肿瘤中高危型的PitNETs组织学亚型有关，也体现了垂体转录因子的重要性，个体化多模式的治疗方案是基于精准的肿瘤病理诊断^[6]。

参考文献

1. Ostrom, Q.T., et al., CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011-2015. Neuro Oncol, 2018. 20(suppl_4): p. iv1-iv86.

2. Asa, S.L., et al., Overview of the 2022 WHO Classification of Pituitary Tumors. Endocr Pathol, 2022. 33(1): p. 6-26.

3. Asa, S.L., et al., Pituitary neuroendocrine tumors: a model for neuroendocrine tumor classification. Mod Pathol, 2021. 34(9): p. 1634-1650.

4. Burcea, I.F., V.N. Nastase, and C. Poiana, Pituitary transcription factors in the immunohistochemical and molecular diagnosis of pituitary tumours - a systematic review. Endokrynol Pol, 2021. 72(1): p. 53-63.

5. Tordjman, K.M., et al., Plurihormonal Pituitary Tumor of Pit-1 and SF-1 Lineages, with Synchronous Collision Corticotroph Tumor: a Possible Stem Cell Phenomenon. Endocr Pathol, 2019. 30(1): p. 74-80.

6. Mete, O., et al., Synchronous Multiple Pituitary Neuroendocrine Tumors of Different Cell Lineages. Endocr Pathol, 2018. 29(4): p. 332-338.

7. Roberts, S., et al., Double separate versus contiguous pituitary adenomas: MRI features and endocrinological follow up. Pituitary, 2016. 19(5): p. 472-81.

8. Meij, B.P., et al., Double pituitary lesions in three patients with Cushing's disease. Pituitary, 2000. 3(3): p. 159-68.

9. Mete, O. and S.L. Asa, Structure, Function, and Morphology in the Classification of Pituitary Neuroendocrine Tumors: the Importance of Routine Analysis of Pituitary Transcription Factors. Endocr Pathol, 2020. 31(4): p. 330-336.

（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院病理科许素素住院医师整理，许晶虹副主任医师审校，张建民主任终审）

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