【中国声音】天坛医院张力伟团队和清华郗乔然团队合作发表《Nature Cancer》阐述BMP信号通路在DIPG亚型中的抑癌作用 - 脑医汇 - 神外资讯

2022年8月1日，国家神经系统疾病临床医学研究中心/国家神经医学中心/首都医科大学附属北京天坛医院张力伟课题组和清华大学生命科学学院郗乔然课题组合作，在《Nature Cancer》（2022年影响因子/JCR分区：23.177/Q1）上在线发表了题为"Context-dependent tumor suppressive BMP signaling in Diffuse Intrinsic Pontine Glioma regulates stemness through epigenetic regulation of CXXC5"的研究论文，系统性地阐述了BMP信号通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突变型弥漫内生型脑桥胶质瘤中的抑癌作用。首都医科大学附属北京天坛医院张力伟教授、清华大学生命学院郗乔然副教授为论文共同通讯作者。清华大学的孙晔博士、闫坤博士，首都医科大学附属北京天坛医院的王一博士和徐骋博士，是本文的共同第一作者。

弥漫内生型脑桥胶质瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG）是发生在脑干桥脑内，呈弥散性生长，不易手术切除且无有效治疗手段的中枢神经系统恶性肿瘤。该类肿瘤高发于儿童，两年生存率小于10%，对患儿家庭造成极大的心理伤害和经济负担。在大约80%的DIPG中，DIPG肿瘤发生的驱动因素来自组蛋白H3.1K27M和H3.3K27M突变。其中H3.3K27M突变病人预后最差，而H3.1K27M突变病人有更长的生存期，两个DIPG亚群有着不同的致病机理和临床特征，所以分别研究这两个DIPG亚群的致病机制和潜在的治疗策略势在必行。骨形态发育蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）信号通路会根据肿瘤细胞环境行使其抑制或促进肿瘤的作用。造成BMP信号通路自激活的ACVR1突变与H3.1K27M突变共同促进约20%的DIPG亚群肿瘤的发展，但BMP信号通路对占比60%的ACVR1野生型，H3.3K27M突变型 DIPG亚群的影响仍是未知。

在此项研究中，研究人员首次系统性地研究了BMP信号通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突变型弥漫内生型脑桥胶质瘤中的抑癌作用（图1）。首先，研究人员从现有的DIPG亚群的转录组分析中发现相对于正常脑桥祖细胞及正常脑桥组织，这一亚群DIPG细胞和组织都具有一致的相对低的BMP信号通路活性。接下来，研究人员利用未经放化疗治疗的病人来源DIPG细胞系作为研究材料，通过将生物信息学分析和实验验证相结合，发现了ACVR1野生型，H3.3K27M突变型DIPG中高表达的BMP信号通路拮抗因子CHRDL1是造成其BMP信号通路异常下调的原因。高表达CHRDL1不仅和DIPG病人的不良预后正相关，而且实验证明CHRDL1是DIPG的促癌因子。进而，研究者展示了重新激活此DIPG亚群中BMP信号通路会通过SMADs发挥对DIPG体外和体内生长的抑癌作用。

研究人员通过转录组和表观遗传组分析进一步探究了BMP信号通路在此DIPG亚群中发挥抑癌作用的分子机制：激活BMP信号通路驱使此DIPG亚群退出干细胞状态，促进细胞分化，引起细胞周期停滞和细胞凋亡。并且，研究人员鉴定出BMP信号通路通过表观遗传调控下游靶基因CXXC5发挥抑癌作用。最后，通过药物筛选的方法，研究人员找到了可以激活此DIPG亚群中BMP信号通路并可能作为治疗DIPG的小分子药物——Dacinostat。

图1：BMP信号通路抑制H3.3K27M ACVR1 WT DIPG模式图

本研究论述了BMP信号通路在DIPG亚型中的抑癌作用机制，并证明该机制主要通过激活多功能的肿瘤抑制因子CXXC5实现，为进一步揭示该肿瘤发生发展的机制奠定了理论基础，并为药物治疗提供了潜在的靶点。同时，本研究也展示了几种表观遗传调节因子抑制剂，尤其是HDACis对DIPG具有抗肿瘤作用，为DIPG的治疗提供了新思路。

通讯作者简介

张力伟教授

首都医科大学附属北京天坛医院

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，国务院特贴专家，国家卫健委“突贡”专家，欧洲科学院院士，美国神经外科医师协会外籍会员。

现任北京天坛医院副院长，国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任，国家神经系统疾病医学中心副主任，中国医师协会神经外科医师分会会长。

承担国家及省部级以上课题十余项，累计科研基金4000余万元。

从事神经外科工作37年，在脑干及颅底复杂肿瘤诊疗关键技术及临床应用研究方面做出突出贡献；建立国家脑肿瘤注册登记研究平台；在脑干胶质瘤基础研究领域取得突破性进展，占据国际学术制高点，引领该领域的发展。

以第一或通讯作者等在Nature Genetics、Nature Communications、Acta Neuropathalogica、British Medical Journal等期刊发表论文200余篇，出版专著9部，获国家科技进步奖及省部级科技奖项9项，培养硕博研究生40余人。

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