控制碱基插入和校对的DNA聚合酶Pol δ和Pol ε，以及错配修复 (MMR) 系统确保了真核细胞基因组的准确复制[1]。胚系中MMR功能双等位基因的缺失会引起先天性错配修复缺陷综合征（MMRD），胚系DNA错配修复缺陷或者聚合酶校对缺陷（PPD）驱动的儿童肿瘤，患者通常具有较多的基因突变和微卫星插入缺失（MSI），由于对化疗和放疗具有固有的耐受，MMRD和PPD驱动的肿瘤患者预后通常较差[2, 3]。MMRD 患者的肿瘤突变负荷 (TMB) 比MMR完整的儿童肿瘤高100-1000倍[4]。此外，这些肿瘤中往往存在较多的POLD1/ POLE基因发生继发性体细胞突变，形成MMR + PPD组合，从而引发超高的突变负荷（ultra-hypermutation）（>100个突变/Mb）[2]。
在一些突变负荷较高的成人实体类中（如黑色素瘤和肺癌），PD-1免疫检查点抑制剂（ICI）通常具有较好的响应[5, 6]。近期，《Nature Medicine》报道了一项儿童肿瘤相关研究，对38例儿童患者中45种进展或复发肿瘤的免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效追踪，评估了由胚系DNA复制修复缺陷导致的儿童肿瘤的治疗结果和基因组预测因子[7]。
1. 胚系DNA 复制修复缺陷患者免疫治疗疗效
此次研究共纳入38名患者，都携带胚系复制修复缺陷（RRD），包括MMRD（28例），Lynch（8例）或 PPD（2例）综合征，肿瘤类型主要包括中枢神经系统肿瘤，非CNS实体瘤和血液系统恶性肿瘤。
经过免疫检查点抑制剂治疗后，55.5%肿瘤出现症状缓解和/或保持稳定。基于RANO和RECIST标准，6人（17%）显示完全缓解，9人（25%）显示部分缓解，7人（19%）保持疾病稳定，14人（39%）显示疾病持续进展。在7名同时发生不同恶性肿瘤的患者中，1名患者2种肿瘤都对ICI有反应，4名患者至少有1种肿瘤对ICI出现反应。3种肿瘤对ICI的反应存在显著性差异，非CNS肿瘤的反应最高（100%），其次是CNS肿瘤（64%）和血液肿瘤（0%）。
2. 患者的肿瘤类型和疗效分析
该研究预测41.4%的患者达到3年总生存期（OS），结果表明，非CNS实体瘤的存活率显著高于CNS肿瘤，复发/进展CNS肿瘤患者的OS和PFS均显著提高。所有继续ICI治疗的非CNS实体瘤患者均具有持久反应，mOS是2.6年。另外，13名CNS肿瘤患者在初始ICI治疗中出现肿瘤放射学进展，但他们的生存期是延长的，mOS为9.6个月。
3. 基因体细胞和胚系变异特征
肿瘤全外显子组分析显示，单核苷酸变异体（SNV）数量有高度变异性，包括超高的突变负荷在内的变异性与肿瘤基因型相关，仅有MMRD的肿瘤的SNV明显少于 MMRD+PPD肿瘤。这些发现表明，在复制修复缺陷引起的肿瘤患者中，对ICI有反应的患者倾向于MMRD+PPD患者，且拥有更高的突变负荷。因此，儿童肿瘤对ICI的治疗反应和生存期可以通过复制修复缺陷状态来预测。此外，作者也从肿瘤免疫微环境、生存预后、免疫标志物以及外周血样分析等角度，对PD-1阻断药物的响应进行了分析。
总结
在多种成人肿瘤中有良好疗效的PD1免疫治疗虽然在儿童肿瘤中应答较低，但是该项研究表明，对于部分携带特殊基因变异的儿童肿瘤患者，PD1类药物仍能产生持久的应答，具有直接的指导意义。
对于儿童肿瘤患者，无论是CNS肿瘤或者非CNS肿瘤，可以通过NGS基因检测患者体细胞和胚系基因变异情况，结合肿瘤突变负荷（TMB）、DNA修复相关通路基因和微卫星不稳定等筛选潜在获益人群，可以更加明确免疫药物的潜在获益，辅助临床医生制定更有效的治疗方案。
参考文献
作者简介
汪立刚
硕士生导师，医学博士，哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科副主任医师，副教授，副研究员
哈尔滨医科大学附属第一医院群力院区神经外科副主任，小儿神经外科专业组组长
中华医学会神经外科分会小儿神经外科专业委员会委员
中国医师协会神经外科分会小儿神经外科专业委员会委员
中国医师协会神经外科分会神经重症学组委员
中国医师协会胶质瘤专业委员会生殖细胞瘤学组委员
中国医师协会新生儿科医师分会青年委员
中国国际小儿神经外科联盟（CIAPN）轮值主席
国家创伤医学中心颅脑创伤专业委员会委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会转移瘤学组委员
中华中青年神经外科交流协会全国委员
世界华人神经外科协会脊柱脊髓专家委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会神经外科专委会颅脑创伤与神经重症专家委员
中国儿童脑肿瘤协作组（CNOG）成员
中国小儿神经外科联盟成员
全国神经外科专科医师规范化培训导师
《中国医学教育题库（住院医师规范化培训试题库）》神经外科评审委员会委员
来华留学生临床医学专业本科教育（英语授课）质量认证项目技术专家
国家自然科学基金评审专家
黑龙江省先天性结构畸形救助项目专家
黑龙江省预防医学会儿童脑积水防治专业委员会副主任委员
哈尔滨市中级人民法院法庭科学技术专家（法医/医学类）
Bioscience Report审稿专家
《中国微侵袭神经外科杂志》第七届编委会编委
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