【摘要】

泌乳素瘤占所有垂体神经内分泌肿瘤的30-50%，多见于20 -50岁的女性，可引起性腺功能减退和不孕。典型病例中，女性患者因血清泌乳素(PRL)升高而出现溢乳、闭经，妊娠期患者应谨慎治疗。

在诊断时，必须排除其他导致高泌乳素血症的原因，MRI对检测垂体神经内分泌肿瘤是有用的。

对于治疗泌乳素瘤，在大多数患者中多巴胺激动剂(DAs)对降低PRL水平和缩小肿瘤大小是有效的。部分阐明了部分DA耐药患者和DA耐药分子机制。DA的副作用包括心脏瓣膜改变和冲动控制障碍。虽然手术治疗是侵袭性的，但最近的分析表明，长期缓解率高于药物治疗。巨大或恶性泌乳素瘤的治疗具有挑战性，应考虑药物、手术和放疗的联合治疗。关于发病机制，尽管尚未阐明大多数泌乳素瘤的分子机制，但最近发现了体细胞SF3B1突变。

为了解泌乳素瘤的发病机制，有望为治疗难治性患者研发新的治疗方法。本文就泌乳素瘤的发病机制、诊断和治疗等方面的最新进展作一综述。

1. 引言

泌乳素瘤是一种常见的垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)，源于产生泌乳素(PRL)的细胞，引发高泌乳素血症导致性腺功能低下和不孕。它最常发生在年轻女性，常与溢乳和闭经有关。大多数患者是散发型的，但因为多发性内分泌瘤1型(MEN1)或芳基烃受体相互作用蛋白(AIP)基因突变，也可能发生泌乳素瘤。在大多数情况下，使用多巴胺激动剂(DA)的药物治疗是高度有效的。

2. 流行病学

泌乳素瘤约占所有垂体肿瘤的50%，是所有功能性PitNETs中最常见的。在芬兰，泌乳素瘤的年发病率约为每10万人中有2.2人。它在育龄妇女中最常见，发病率约为10万分之一。30岁左右的发病率最高，但也见于绝经后。在荷兰，经DA治疗的高泌乳素血症的年发病率为每10万名25至34岁的妇女中有24人。男性患者相对较少，而且由于缺乏临床症状，确诊时间较长。

3.发病机理

泌乳素瘤分为两类:家族性和散发性。在家族性患者中，众所周知的致病突变是MEN1。的确，泌乳素瘤在MEN1患者的家族性PitNETs中最常见。虽然相对少见，在散发性泌乳素瘤中发现MEN1基因突变。此外，据报道泌乳素瘤发生于PRKAR1A (Carney 复合征)、CDKN1B (MEN4)或AIP (FIPA)基因的突变的家庭。

尚不清楚MEN1基因突变导致泌乳素瘤的确切分子机制。在内分泌细胞中，MENIN是MEN1基因的蛋白产物，通过诱导CDKN1B (p27KIP1)或CDKN2C (p18IKN4C)等细胞周期抑制基因对细胞生长产生负面影响。因此，MEN1被认为是一个肿瘤抑制基因。从这个意义上说，基因组DNA的一个等位基因的功能缺失突变可以增强细胞周期，进而促进受影响细胞的肿瘤生长。与其他垂体肿瘤不同，种系MEN1基因突变导致泌乳素（PRL-）、生长激素(GH-)或促甲状腺素(TSH-)产生PitNET的原因尚不清楚。一种可能是MENIN以某种方式与PIT1 (POU1F1)相互作用，这是一种在体细胞、乳腺细胞和甲状腺细胞中特异表达的常见转录因子，并促进与激素合成和细胞生长相关的PIT1依赖的基因转录。

PRKAR1A基因编码蛋白激酶A (PKA)的调节亚基，种系功能缺失突变可导致PKA催化亚基的组成性激活，从而增加PKA依赖性细胞生长和垂体激素(如PRL、GH或TSH)的产生。然而，PKA激活对细胞增殖的影响是中等的，并且报道受影响的细胞表现为非侵袭性肥大，而不是侵袭性肿瘤。

关于散发性垂体肿瘤，基因组测序(GWAS)的最新进展已经确定了与肿瘤发生有关的突变。事实上，USP8和GSP基因突变分别在大部分促肾上腺皮质激素细胞肿瘤和生长激素细胞肿瘤中被发现。然而，直到最近，还没有关于泌乳素瘤驱动基因突变的报道，部分原因是大多数患者接受的是药物治疗，而不是手术治疗。最近，一项对生长激素细胞肿瘤细胞的GWAS分析显示各种mRNA的异常剪接，包括雌激素相关受体γ (ERRγ)基因(ESRRG)的剪接。最终，Li等人鉴定出剪接因子3B1基因(SF3B1)的错义突变，导致氨基酸替换(R625H)。由于SF3B1蛋白参与新生RNA的剪接，这种突变可以导致各种异常剪接的mRNA。在泌乳素细胞肿瘤细胞中，编码ERRγ的ESRRG基因中异常剪接的mRNA会导致ERRγ突变蛋白，该突变蛋白与PIT1具有异常高的亲和力，并能显著增强PIT1依赖的PRL基因转录。此外，由于异常剪接的DLG1 mRNA， DLG1蛋白的表达降低。已知DLG1蛋白具有肿瘤抑制特性，因此它的减少可导致增强泌乳素细胞生长。事实上，据报道，含有泌乳素瘤的SF3B1基因突变具有侵袭性。

尚不清楚未发生SF3B1突变的泌乳素瘤的发病机制。雌激素是促进泌乳素细胞肿瘤发生的主要因素之一;事实上，泌乳素瘤在女性中比男性更为常见。在动物实验中，据报道泌乳素瘤在长期服用雌激素的某些种类的大鼠中发展成泌乳素细胞肿瘤。雌激素可增加多种生长因子和癌蛋白的表达，如成纤维细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子β (TGF-β)和垂体肿瘤转化基因(PTTG)，所有这些均可促进肿瘤生长。最近，有报道称雌激素在腺垂体以外的多种组织中引起表观遗传变化。如果雌激素通过垂体细胞的表观遗传变化改变了多巴胺D2受体等基因的表达水平，那么雌激素可以在不发生基因突变的情况下影响泌乳素细胞的生长。尚不清楚泌乳素瘤发病机制中是否涉及表观遗传机制，有待进一步研究。

4. 诊断

PRL由垂体前叶的泌乳素细胞分泌。PRL主要受下丘脑多巴胺抑制调节，受促甲状腺激素释放激素(TRH)和雌激素刺激调节。生理上，PRL对妊娠期乳腺发育和产后乳汁分泌有积极作用。饮食、运动和睡眠会增加血清PRL水平，它们受月经周期、怀孕和女性激素治疗的影响。这些因素应在医疗面谈中加以澄清。

高泌乳素血症会引起泌乳过多、闭经等症状，前者是由于PRL直接作用于乳腺，后者是由于抑制下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)和垂体促性腺激素分泌所致。已知高泌乳素血症通过kisspeptin（神经激肽B）神经元抑制GnRH神经元。在男性中，对性腺系统的抑制也会引起性欲和青春期的下降，这通常是不被认识到的。因此，与大肿瘤相关的头痛和视野障碍经常是男性的主要主述。此外，性腺功能减退是大泌乳素瘤男性垂体功能减退的常见形式，治疗后性腺功能减退恢复是一个相关的医学问题，主要发生在较年轻的患者。

在妊娠和产后，血清PRL水平处于一个超生理范围内。由于基础血清PRL水平容易波动，尤其是在女性中，应进行多次测量以确保可重复性。已知的高泌乳素血症的病因包括泌乳素瘤、肢端肥大症(生长激素产生PitNET)、下丘脑和垂体柄病变、药物治疗、原发性甲状腺功能减退和肾功能衰竭(表1)。在严重的高泌乳素血症(>200 ng/mL)的患者中，应考虑存在泌乳素瘤，尽管它可以出现任何水平的PRL升高。在PRL轻度升高时，应考虑药物引起的高泌乳素血症。药物性高泌乳素血症的病因包括抗溃疡止吐药物、抗高血压药物、精神药物、雌激素等。为确定是否为药物诱导，可停用或改用其他药物，观察PRL水平是否在48-96 小时范围内恢复正常。几乎一半产生GH的PitNETs(肢端肥大症)同时分泌PRL。下丘脑和垂体柄的器质性病变，如肿瘤、炎症、肉芽肿和血管疾病，可引起高泌乳素血症，因此，有必要排除这些疾病。如上所述，下丘脑多巴胺的抑制性调节是PRL分泌的主要调节机制。下丘脑或垂体柄的团块病变导致PRL的多巴胺抑制不足，导致高泌乳素血症。在原发性甲状腺功能减退症中，负反馈调节的释放可导致下丘脑TRH分泌增加，导致高泌乳素血症。如果高泌乳素血症患者无临床症状，应考虑巨泌乳素血症（macroprolactinemia）的可能性。巨泌乳素由高分子量PRL组成，PRL是PRL和抗PRL抗体的复合物，其生物疗效明显降低。在这种情况下，用聚乙二醇处理去除抗PRL抗体后，应重新测定血清PRL水平。如果找不到潜在的病因，就诊断为特发性高泌乳素血症。经过长期随访，大多数特发性患者血清PRL水平稳定。

可以通过比如磁共振成像(MRI)成像检查来诊断泌乳素瘤，MRI可以检测出PitNETs。此外，如上所述，高泌乳素血症可由多种其他因素引起，因此必须排除这些因素。疑似泌乳素瘤患者:月经不调、闭经、不孕、溢乳的女性和性欲减退的男性应检测血清PRL。高泌乳素血症确诊后，应进行各种鉴别诊断，包括泌乳素瘤、引起高泌乳素血症的药物、下丘脑/垂体区器质性疾病等。其中，药物引起的高泌乳素血症是最常见的。当怀疑泌乳素瘤时，MRI检查是必要的。虽然微小肿瘤在单纯MRI扫描上通常不明显，但在大多数情况下，钆剂增强MRI可以清楚地发现它们(图1)。在泌乳素瘤中，肿瘤体积通常与血清PRL水平有关。对于巨大的泌乳素瘤伴中度升高的PRL水平，应该怀疑钩状效应。钩状效应是由于检测抗体的饱和，应使用稀释后的样品进行PRL的测定。内分泌检查中，泌乳素瘤的TRH负荷试验常表现为基础PRL高，反应低。然而，它不是特异性的，应该用作辅助测试。溴隐亭负荷试验有助于预测DA的有效性，因为它能抑制PRL到基础值的一半以上。

图1。泌乳素瘤的典型病例T1加权增强MRI表现。一名17岁女性，因溢乳而闭经。血清泌乳素(PRL)为407 ng/mL，钆剂增强MRI显示垂体肿块(箭头，A)。患者诊断为泌乳素瘤，处方以卡麦角林(0.25 mg /周)，然后增加(0.5 mg /周)。两年后血清PRL为15 ng/mL, MRI扫描显示垂体微肿瘤缩小(箭头，B)。

表1高泌乳素血症的原因。

5.药物治疗

泌乳素瘤的治疗目标是通过抑制高泌乳素血症和减小肿瘤大小来对抗性腺功能减退。药物治疗是泌乳素瘤的一线治疗方法，多巴胺激动剂(DAs)是几乎所有泌乳素瘤的主要治疗方法，包括小肿瘤(直径小于1 cm)、大肿瘤(大于1 cm)或巨大肿瘤(大于4 cm)。DAs，如溴隐亭或卡麦角林，在抑制PRL分泌和缩小肿瘤大小方面非常有效(图1)。长效DA(卡麦角林)在临床实践中经常使用，因为它以小间歇剂量有效（ it is effective in small intermittent doses）(0.25-0.5 mg，每周一次)，没有重大副作用。当经过2年或2年以上的DA治疗后，血清PRL水平恢复正常，垂体肿瘤消失时，应考虑减量或停药。

溴隐亭对小肿瘤和大肿瘤患者血清PRL的正常化率分别为78和72%。卡麦角林在正常血清PRL水平和缩小肿瘤大小方面非常有效。在使用卡麦角林治疗的女性患者中，83%的患者达到了正常的PRL；72%的患者恢复了月经周期，只有3%的患者因不良反应而停用。在使用溴隐亭治疗的患者中，59%的患者达到了规范化的PRL；52%的患者月经周期恢复，12%的患者因不良反应停用。在另一项研究中，卡麦角林使92%的泌乳素微肿瘤患者和77%的泌乳素大肿瘤患者PRL水平正常化。囊性泌乳素瘤被认为对药物治疗有耐药性，但最近卡麦角林被证明有益。巨大泌乳素瘤的药物治疗如反应良好，应继续进行。如果DAs反应不充分，可以考虑手术切除肿瘤体积，这样可以改善术后的药物控制。

DAs可产生胃肠道症状、体位性低血压、鼻塞等副作用，也可产生抑郁、焦虑、失眠等精神症状[DAs may produce side effects such as gastrointestinal symptoms, orthostatic hypotension, and nasal obstruction, as well as psychiatric symptoms, such as depression, anxiety, and insomnia]。阴道内给药溴隐亭对女性有效，并减少胃肠道副作用[The intravaginal administration of bromocriptine was effective in women and had diminished gastrointestinal side effects ]。此外，冲动障碍(如病态赌博、性欲亢进、强迫性购物或进食)[ impulse disorders (e.g., pathological gambling, hypersexuality, and compulsive shopping or eating)]已得到描述。冲动障碍的机制被认为是DAs通过亚型3多巴胺受体(D3受体)对中脑边缘系统的影响[The mechanism of impulse disorder is considered as DAs effect on the mesolimbic system via the subtype 3 dopamine receptor (D3 receptor).]。停用DAs通常可以逆转这些副作用。长期使用DAs治疗可引起瓣膜性心脏病。虽然一项大型随访研究不支持DAs治疗与心脏瓣膜疾病之间的临床联系，但一项评估接受卡麦角林治疗的患者的荟萃分析报告了三尖瓣返流的风险增加。有杂音、每周服用剂量超过3mg、治疗5年以上或50岁后继续服用卡麦角林的患者应进行超声心动图检查。此外，当DAs用于侵袭颅底的巨大肿瘤时，随着肿瘤的缩小，可能会发生脑脊液鼻漏和脑膜炎。在这种情况下，患者接受抗生素治疗，或在必要时，通过神经外科修复颅底。不建议停用DAs，因为它可能导致肿瘤复发。

泌乳素瘤有时对DA药物治疗产生耐药性，据估计，溴隐亭对DA药物治疗的耐药性发生率为20 - 30%，卡麦角林约为10%。在一项对122例大型泌乳素瘤患者的研究中，80%的溴隐亭耐药患者在使用卡麦角林时达到正常的PRL水平，大多数对标准剂量卡麦角林耐药的患者对大剂量卡麦角林有反应。DA耐药在大泌乳素瘤、侵袭性肿瘤和男性患者中更为普遍；使用标准剂量的卡麦角林79%达到正常PRL水平；15%需要较高的剂量；6%是耐药的。泌乳素瘤的T2加权MRI信号可以帮助预测对DAs的反应:肿瘤T2信号的异质性可以作为DA抵抗耐药的预测因素。在分子机制方面，DA耐药性与2型多巴胺受体(D2受体)表达减少有关，尤其是D2受体的长效形式。此外，D2受体下游的一些因子也可能导致DA抑制，如细胞骨架蛋白丝素A或神经生长因子(NGF)受体的改变。转化生长因子β (TGFβ)也被认为是诱导DA耐药抵抗性的潜在分子。

6. 外科治疗

泌乳素瘤手术的常见适应证是对DA耐受或不耐受，或大泌乳素瘤最大剂量DA不能降低PRL或缩小肿瘤体积。急性并发症(例如，垂体卒中，脑脊液漏，或在妊娠期出现症状性肿瘤增大)是罕见的指标。对于计划妊娠的大泌乳素瘤女性，可以考虑进行减瘤手术。其他近期看到的适应证主要是囊性肿瘤患者或不愿接受长期DA治疗且肿瘤可能被完全切除的年轻患者。

对DA耐药的定义为:在每周给予最大耐受剂量的DA (每天15mg溴隐亭或1.5- 3.0 mg卡麦角林)后，至少3 - 6个月，血清PRL水平无法恢复正常，肿瘤大小缩小50%。如果副作用使DA的剂量难以增加，那么低于这个剂量就是最大值（If side effects make it difficult to increase the dose of a DA, a dose lower than this is the maximum）。然而，在68%的女性记录到卡麦角林的副作用，但只有少数患者停用卡麦角林。

泌乳素瘤的手术大多采用经蝶手术，内镜下经蝶手术是目前的主流手术方法。需要根据肿瘤的位置进行开颅手术。在一项荟萃分析中，接受内镜和显微镜手术的患者的缓解率相似。据报道，神经外科医生的专业知识，而不是手术方式，对手术结果更为重要。

在经蝶手术并发症方面，与手术相关死亡率为0%；持续性遗尿症（persistent enuresis）2%，脑膜炎1%，脑脊液漏3%。在荟萃分析中，只有2%的患者出现垂体功能低下，12%的患者出现肾上腺皮质功能低下，36%的患者出现性腺功能低下，16%的患者出现甲状腺功能低下。然而，这些风险在经验不足的中心会更大。由于泌乳素瘤手术的主要目的是恢复性腺功能，如果导致中枢性性腺功能低下，手术就失去了意义。

一项荟萃分析显示，肿瘤的大体切除率与肿瘤大小成反比，微泌乳素瘤的大体切除率为98-100%，大泌乳素瘤的大体切除率为69-85%。术后和随访的总体缓解率分别为0.62和0.61，采用随机效应模型的中位、平均随访时间为2.8年。中位随访期为3.8年，评估复发率为0.16。术后复发率随随访时间的增加而增加。然而，对于DA耐药或不耐受的患者，手术减瘤可能会减少(如果不能消除)所需的DA剂量或改善激素控制。据报道，通过手术和DA联合治疗，长期缓解得到了高度控制。术后缓解更可能发生在微泌乳素瘤而非大泌乳素瘤，巨泌乳素瘤(>4cm)很少在单纯手术后得到缓解。手术的成功率很大程度上取决于神经外科医生的经验和技巧，以及肿瘤的大小和侵袭程度。有大量手术病例的治疗中心的缓解率高于有量少的治疗中心。大多数患者术前视力障碍和头痛在手术后得到改善。

存在海绵窦侵袭和初始血清PRL水平经常被报道为手术结果的预测因素。即使在鞍内泌乳素瘤中，位于中线的肿瘤的缓解率也高于位于侧方的肿瘤。同样，Knosp级别较低的泌乳素瘤有较高的缓解率。术前PRL水平<200 ng/mL与较高的长期缓解率相关。另一方面，术前PRL水平>500 ng/mL不太可能导致手术治愈，>1000 ng/mL不太可能导致生化控制。术后血清PRL水平<10 ng/mL与较少的复发相关。

在两项手术与DA的荟萃分析中，手术导致经蝶手术后的长期缓解率为67-88%，DA停用后的长期缓解率为34-52%，而81%的患者在DA后PRL恢复正常。另一项荟萃分析报告称，尽管手术和药物治疗的3个月结果没有差异，但药物治疗组在12个月或更长时间的缓解率更高。虽然许多推荐手术的报道强调DA治疗的副作用和长期使用的缺点，但需要注意的是，治疗泌乳素瘤，尤其是微泌乳素瘤的目标是逆转性腺功能障碍，而不一定要让患者放弃DA治疗。

7. 放射治疗

放射治疗泌乳素瘤的目的是:(1)抑制肿瘤的生长，(2)抑制激素的分泌，(3)通过辅助治疗抑制病理上显示有进袭行为的肿瘤残余的进一步发展。放射治疗有不同的种类。分割外照射放疗(EBRT)被称为常规放疗，直到最近一直主要用于垂体肿瘤。现在，立体定向放射外科治疗(SRS)或立体定向放射治疗(SRT)往往是首选的，因为它们都允许照射靶区，同时保留周围或周围的健康组织。SRS治疗使激素正常化所需要的时间较少。然而，EBRT作为一种调强放疗(IMRT)也得到了提高。

SRS肿瘤是手术切除后控制残留或复发肿瘤生长的有效选择，但功能性PitNETs的内分泌改善或缓解率较低。在荟萃分析中，SRS导致肿瘤控制率为86- 100%，内分泌缓解率在6- 81%之间变化，且缓解率随时间推移而增加。

与SRS相关的最常见的副作用是垂体功能低下，新激素缺乏症的发生率为4.5-42%。EBRT治疗10- 20年后垂体功能低下的发生率约为50%。由于治疗泌乳素瘤的目的之一是恢复性腺功能，如果它引起中枢性性腺功能低下，放疗可能是有禁忌症的。SRS治疗后新的神经系统或视觉障碍的发生率从0到5%不等。

8. 妊娠

年轻女性的泌乳素瘤往往与怀孕和分娩同时发生，因此需要谨慎的管理。尽管溴隐亭和卡麦角林已被证明对妊娠过程或胎儿没有不良影响，但如果在药物治疗期间发生妊娠，DAs原则上应停止使用。在6272例使用溴隐亭或1061例使用卡麦角林的妊娠中，未发现母胎结局异常关于妊娠期间肿瘤生长的风险，一项系统综述显示，微泌乳素瘤有症状性肿瘤生长的比例为2.4%，大泌乳素瘤为21%，大泌乳素瘤有手术或放疗史的比例为4.7%。由于在怀孕期间中断DAs时有少数病例出现肿瘤生长，因此应仔细监测临床症状(如头痛或视野干扰)的过程。健康女性妊娠期高雌激素水平引起泌乳素细胞肥大（hypertrophy）和高泌乳素血症，血清PRL水平在妊娠过程中逐渐升高；因此，血清PRL并不是泌乳素瘤进展的指标。如果大泌乳素瘤患者有严重头痛或视野缺损，应进行平扫MRI扫描。如果有明显的进袭性大泌乳素瘤，则应考虑DAs或经蝶手术。

9. 巨泌乳素瘤

巨泌乳素瘤的定义是:肿瘤大小>4cm，血清PRL水平非常高。这是一种少见的PitNET类型，占PitNETs的0.5 - 4.4%，占泌乳素瘤的2.3%。巨泌乳素瘤主要发生在男性，男女比例为9:1。极高水平的PRL会导致的“钩状效应”。

如前文所述，DA治疗巨泌乳素瘤可使肿瘤缩小，视野得到改善:90%的患者仅显示肿瘤缩小，约75 - 80%的患者经卡麦角林治疗后PRL正常化。单纯的手术很少能治愈巨大的泌乳素瘤。大多数患者术后激素无法达到缓解，手术致死致残率较高。然而，几乎所有患者都需要终身持续的DA治疗来维持PRL抑制，防止肿瘤再生长。

特别是在巨泌乳素瘤中，DA治疗后肿瘤收缩很少导致自发性脑脊液漏。在这种情况下，CT扫描可以看到由于肿瘤侵袭造成的鞍底骨质缺损。

10. 垂体癌和进袭性泌乳素瘤

只有当存在远处转移时，PitNETs才被定义为恶性，被称为垂体癌。据报道，恶性泌乳素瘤转移潜伏期为2个月至22年，平均为4.7年。垂体癌预后较差，诊断转移后平均生存10个月。此外，WHO的分级将进袭性PitNET定义为尽管接受最佳的标准治疗(手术、放疗和常规药物治疗)，有放射影像学上侵袭性的肿瘤，且具有异常快速的肿瘤生长速度或有与临床相关的肿瘤生长。虽然进袭性泌乳素瘤本质上是DA耐药抵抗的，但激素不受控制却没有肿瘤进展的泌乳素瘤不应被认为是进袭性PitNETs。泌乳素瘤是仅次于垂体促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的第二大最常见的肿瘤类型，约占病例的30%，大多数DA耐药的泌乳素瘤是大型肿瘤。在欧洲内分泌学会的一项调查中，75%的进袭性PitNETs或垂体癌发生于男性。

替莫唑胺是一种烷基化剂，对胶质母细胞瘤有疗效。随后，有报道称替莫唑胺对进袭性PitNETs和垂体癌有效(图2)。2017年，欧洲内分泌学会临床实践指南建议将替莫唑胺作为进袭性PitNETs和垂体癌的一种基线化疗治疗方法。最近的一项系统综述估计，所有接受替莫唑胺治疗的患者的5年总体生存率为57%。对泌乳素瘤和促肾上腺皮质激素细胞瘤的有效率约为50%，优于无功能或分泌GH的肿瘤。停用替莫唑胺后，肿瘤再生长率为27 - 67%，无进展生存期主要为8 - 18个月。即使垂体肿瘤最初对替莫唑胺治疗有反应，但它们通常会产生耐药性，所以在再生长后再用替莫唑胺治疗几乎总是无效的。

图2。替莫唑胺治疗难治性进袭性泌乳素瘤1例。(A):增强T1加权像冠状面。(B):矢状位。(C):MGMT免疫染色。细胞核内血管内皮细胞染色阳性(箭头所示)，肿瘤细胞染色阴性。患者为64岁男性。虽然他接受了三次经蝶手术，并接受了7毫克/周的卡麦角林治疗，但肿瘤出现进展。在开始替莫唑胺治疗后，肿瘤明显缩小，血清泌乳素下降到参考范围以下。34个疗程后停用替莫唑胺，在接下来的3年里没有肿瘤复发

O6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)是一种DNA修复蛋白，可以去除替莫唑胺诱导的烷基化加合物，抵消替莫唑胺的抗肿瘤作用。此外，错配修复蛋白的突变，尤其是独立于MGMT的MSH6，增加了替莫唑胺的耐药性。这些可以通过免疫组化来评估，当MGMT免疫染色阴性时，对替莫唑胺的反应良好。低MGMT表达在侵袭性PitNETs和垂体癌中比在非进袭性PitNETs中更为常见，泌乳素瘤比其他亚型更可能有低MGMT表达。

11. 新的治疗方法

最近，一种使用雌激素受体(ER)拮抗剂如他莫西芬或雷洛昔芬的新药物的有效性得到了验证，并显示出良好的效果[77]。考虑到ER在大多数手术检查的泌乳素瘤标本中都有表达，并且如上所述，雌激素促进乳滋养性肿瘤细胞的生长，在常规的多巴胺受体激动剂之外添加ER拮抗剂是合理的，有待进一步研究。最近，哺乳动物靶雷帕霉素(mTOR)抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂的有效性也有报道。

12. 结论

泌乳素瘤是垂体疾病中的一种常见病，大多数垂体疾病可以用DAs治疗；然而，在某些情况下需要手术治疗。近年来，对替莫唑胺治疗恶性泌乳素瘤的疗效有报道。