《Clin ical Oncology (R Coll Radiol)》杂志2018年1月刊载[30(1):5-14.]英国G G Hanna , L Murray , R Patel ,等撰写的《立体定向放射治疗剂量约束的英国共识。UK Consensus on Normal Tissue Dose Constraints for Stereotactic Radiotherapy》(doi: 10.1016/j.clon.2017.09.007. )。
目前英国正在进行六项关于立体定向消融放射治疗(SABR)的研究。其中许多涉及对体内不同部位的寡转移性疾病的治疗。所有试验管理小组的成员合作制定出适当的危及器官剂量约束的共识文件（a consensus document on appropriate organ at risk dose constraints）。使用当前研究的数据更新了现有但较早的综述的价值。希望这种统一的方法将促进SABR在英国的标准化实施，并将允许SABR研究和国际间有意义的毒性比较。
立体定向消融放疗(Stereotactic ablative radiotherapy，SABR或SBRT)是常规治疗早期周围型肺癌的方法，越来越多地用于治疗其他原发的或转移性肿瘤部位。目前，英国有许多研究开放招募(其中三项是随机试验)，调查SABR在治疗(乳腺、肺和前列腺)寡转移性疾病、肺、前列腺、胰腺和肝胆原发性恶性肿瘤中的效用。这些研究得到了英国癌症研究中心（Cancer Research UK ）的支持，正在进行进一步的研究。此外，2015年启动了国家卫生服务通过评估调试方案（ a National Health Service Commissioning through Evaluation programme），对在无法进行临床试验的情况下的SABR进行评估。这些研究的重点是SABR在治疗寡转移性疾病中的应用。将SABR输送到体内任何位置的寡转移部位的内在原因是对局部正常组织剂量约束的理解（Inherent in the delivery of SABR to oligometastatic sites at any location in the body is an understanding of the local normal tissue dose constraints. ）。众所周知，SABR是一种相对较新的治疗技术，很少有直接与毒性风险相关的明确确定的剂量约束（ SABR is a relatively new treatment technique, definitively established dose constraints that directly correlate to the risk of toxicity are rare.）。然而，为了使方案和相关的放疗计划标准化，不同试验管理小组的成员合作，就与各种常见的SABR分割相关的适当的危及器官(OAR)剂量约束达成共识文件。
有许多出版物报道在不同部位的SABR毒性。这些已经在许多报告或综述中得到总结。这些审查中最全面的是AAPM-101报告，但该报告已经有5年多的历史，有可用的更新数据。对AAPM-101报告中所包含的值并没有进行初步的系统性审查，而是在适当情况下进行了修订，具体做法如下所述，即考虑到专家组认为的关于某一特定剂量约束值的任何更新或更可靠的数据（by taking into consideration any updated or more robust data on a given dose constraint value in the opinion of the panel, as described below）。
剂量约束选择和临床试验或常规应用的一般原则
在为英国SABR治疗选择最适当的剂量约束时，在选择和应用这些剂量约束时使用了以下原则:
(1)适当时包括最佳剂量约束和强制剂量约束。
(2)对于体部(颅外)剂量约束，除脊髓/椎管外，跨部位使用近点最大剂量体积0.5 cm3。这代表了在不同的计划系统中计算时，临床现实和可比性的体积。在大多数情况下，颅骨区域和椎管作为脊髓剂量的替代品，应使用近点最大剂量体积0.1 cm3。需要注意的是，当待治疗区域毗邻脊髓时，应在计算机断层和磁共振成像中明确定义脊髓，并根据当地规范增加设置边缘扩展的误差（ It should be noted that where the area to be treated abuts the spinal cord, the spinal cord should be explicitly defined on both computed tomography and magnetic resonance imaging and a margin for set-up errors added based on local specification.）。
(3)对连续器官和平行器官的剂量约束的报道方式存在差异。应该注意区分这些和图1中列出的关键原则。
(4)作为本指南的目的，不应进行颅外单次分割治疗治疗。建议采用3或5次分割的方案，对选定的胸部病变采用8次分割的方案。
(5)应用放射治疗肿瘤组(RTOG)正常组织图谱勾画OARs。特别推荐遵循RTOG指导，根据椎管的骨界限勾画椎管轮廓。脊髓的轮廓应从环状软骨下方开始(或肺尖肿瘤的颅骨底部)，并在每个计算机断层上继续到L2底部。不应包括神经孔（ Neural foramina）在内。
(6)本文所述剂量约束仅适用于单独接受SABR治疗的患者。对于最近接受或正在同时接受(特别是抗血管生成药物和其他生物制剂)全身治疗的患者，正常组织毒性的风险可能会增加。
(7)除非该器官的另一部分(如肺或肝)以前偶然接受过标准分割放射治疗，这些剂量约束不适用于使用SABR对同一器官的再程照射。
(8)在同一治疗过程中，在同一器官(如两个不同的肺转移瘤)治疗两个不同的肿瘤体积时，对两个病变和相关OAR的总剂量通常不应超过给定的剂量约束。
(9)如果患者有多个肺部病变使用SABR治疗，建议这些病变应隔日进行治疗，并使用相同的剂量/分割(通常是最保守的计划)。使用隔日治疗，减少了全肺每次分割的剂量，并建议努力限制严重肺炎和纤维化的风险。如果肿瘤能够被包围在一个区域内，对于其他合适的患者来说，对于小转移瘤，或者接受20Gy或更高剂量(V20Gy)的肺体积的综合百分比低于单个病变的耐受量，则可以在同一天对两个部位进行治疗。关于多发病变的正常组织耐受性的数据很少，理想情况下应该满足标准胸廓约束。然而，可能会超过的OAR约束是V20 Gy。对于治疗2 - 3个肺部病变的患者，应遵循以下V20 Gy的肺部约束:
□最优值<12.5%
□所有病例均可接受<15%
□肺功能良好的选定病例可接受<20%
如果肺功能参数1秒强制呼气量(FEV1)和转移因子(DLCO)低于预测值的40%，强烈建议V20 Gy应保持在12.5%(最优)或15%(强制)以下。
(10)对于接受SABR治疗的有多个肝转移瘤的患者，建议采用5次分割方案，并且对于单个病灶应满足所有OAR约束条件，两次治疗间隔至少40小时(隔日)。
(11)这些剂量约束仅用于指导。使用这些剂量约束的人应该注意，放射治疗计划评估的最终责任仍然是治疗临床医生和治疗机构。应利用良好的先验医学理由来证明改变是合理的。
(12)这些约束条件将作为英国SABR联盟指南两年更新的一部分进行审查。
每个解剖部位分组的具体原则
中枢神经系统(CNS;表1)
这些约束主要基于AAPM-101报告中所述的限制，并进行了一些修改，以给出肿瘤器官一致的近点最大剂量体积(0.1 cm 3)，并考虑到最近对视觉和脊髓的风险分析。耳蜗体积通常很小，平均剂量可视为近点剂量，并已加入最佳约束，以反映最近的研究。对于晶状体和眼眶(作为视网膜的替代物)也添加了最佳约束，尽管这些约束通常应保持在合理可行的低水平。对于中枢神经系统转移，建议采用单次分割治疗，但对于较大的病灶，也可以采用多次分割治疗，或者在罕见的颅骨转移病例中采用SABR治疗。这些限制不是专门为立体定向放射外科设计的，但在这方面也可能是有用的。然而，一些中枢已经成功地使用了更高的耐受性，或设法回避其他结构，如三叉神经。
（下略）
讨论
该文件提出了目前英国对SABR照射的OAR约束的共识。这些很大程度上基于2010年AAPM-101报告中报告的约束条件，并基于更新的数据和/或当前的临床试验方案进行了修改，而当前的临床试验方案也受到了更近期数据的影响。虽然许多这些约束条件已经在临床实践中被采用，严重毒性发生率较低，但必须记住，SABR治疗的患者总数相对较低(特别是在周围性肺癌以外的部位使用SABR)，随访数据也相对不成熟。因此，这里提出的约束不一定是确定的，但形成一个统一的策略，以向前推进。对接受治疗的患者进行持续的前瞻性评估，并记录毒性和剂量分析，这对于今后根据需要改进约束条件至关重要。在英国采用一套一致的约束条件和分割犯法不(规则)，应该有助于对这一过程的有效管理。
虽然采用一份正式报告(如AAPM)中的约束条件可能被认为是令人放心的，但同样需要注意的是，AAPM-101报告中的约束条件不是基于广泛的临床结果数据，而是由两个中心基于有限的临床经验甚至“有根据的猜测”（even ‘educated guesswork’）发布的约束条件，这再次强调了持续前瞻性数据收集的重要性。任何现有的约束，包括这里提出的约束，都不是确定性的，但应视为正在进行的工作。
来自英国和国际研究的其他证据，以及来自其他群体的建议约束可能在未来被用于进一步完善价值。Emami等人引用了常规分割放疗中更传统的OAR约束，并参考了特定毒性结果和这些终点的相关风险大小(例如TD 5/5表示5年发生特定并发症的风险为5%[TD 5/5 represents a 5% risk of a specific complication at 5 years])。风险的量化无疑有助于临床实践，无论是评估计划还是与患者讨论治疗。然而，由于许多现有的SABR约束的性质是派生的，这样的临床终点数据往往是不可用的。因此，在目前的报告中，我们不能将许多临床终点与这些终点的风险大小相伴随。2011年，Grimm等发表了一篇关于临床采用的SABR约束条件的全面综述，以及每一组不同约束条件下经历严重毒性的患者数量，并形成了一个非常有用的补充资源。最近，一整卷的《 Seminars of Radiation Oncology》致力于SABR治疗的正常组织毒性的建模和报告。不同的约束是基于大量和少量的范围，以及每个终点的高风险和低风险产生的。可接受风险的程度取决于结果的严重程度。例如，胸壁(肋骨骨折)约束仍然与该并发症的50%或5%的风险相关，但对于像脊髓(脊髓炎)这样的关键结构，3%和1%的风险更合适。AAPM -101立体定向体部放疗工作组要求报告的约束条件发表在同行评议的文献中，而在《 Seminars of Radiation Oncology》中提出的工作包括新的数据和剂量反应建模，从而促进了更高和更低风险情况的约束条件的提出和多重分割计划的风险量化，尽管任何建模过程都存在不确定性。尽管对本报告产生约束的方法不同，但所提出的约束并无不同，这是令人放心的。然而，这两组约束条件都需要持续的临床验证。
确定SABR OAR限制的另一个不确定性领域是个体患者相关因素的影响，如以前的手术、糖尿病、吸烟、以前大量接触细胞毒性制剂或年龄很大的患者（ patients at the extremes of age）。在SABR前后合并新制剂越来越普遍，也会对毒性产生显著影响（The incorporation of novel agents either before or after SABR is becoming more common, and will also have a significant effect on toxicity）。目前尚不清楚如何将这些因素纳入SABR的约束确定中，尽管一些患者群体已被确定对某些并发症具有高风险（ It is currently unknown how such factors should be incorporated into constraint determination for SABR, although some groups of patients have been identified as being at higher risk of certain complication）。直觉上，对于可能被认为毒性风险增加的患者，更保守的约束可能是更合适的，正如我们已经建议肺功能差的患者(上文中第9点)和潜在肝硬化患者服用V20 Gy。因此，与患者相关的因素也应与计量学和结果一起前瞻性地记录，以指导未来对约束因素的修改，包括潜在的患者特异性因素的整合。
在头颈部癌的治疗中，较长的分娩时间与较好的生物有效性相关。治疗照射时间如何影响接受SABR的患者的结果是较少被充分记录的。为了缩短治疗时长，许多LINAC中心使用容积调强电弧放疗(VMAT)和无扁平化滤波器(FFF)来提供SABR。相比相关修复机制，使用射波刀进行SABR照射时长长得多（ The delivery of SABR using the Cyberknife results in much longer delivery times than associated with repair mechanisms. ）。然而，几乎没有证据表明这种方式的控制率会更低。对于未来的分析，记录治疗时长有助于调查这是否对结果有影响（ it would be useful to record treatment duration to allow investigation as to whether this has an effect on outcome）。
重要的是，在这个文件中提出的约束是针对照射一个以前没有照射过射的部位的SABR的第一个疗程（the constraints presented in this document are intended for a first course of SABR to a previously non -irradiated sit）。对于接受过放疗的患者，再程照射正常组织的耐受性存在很大的不确定性。然而，SABR再程照射已经成功地用于寡转移，在小型和异质性系列中具有令人鼓舞的局部控制率和低的高级别毒性率（ SABR re-irradiation has, however, been successfully delivered to oligometastases, with encouraging rates of local control and low rates of high-grade toxicity in small and heterogeneous series）。迄今为止，大多数研究都致力于脊髓的再程照射耐受性，但即使这样，患者数量也相对较少。因此，确定SABR再程辐照约束是未来研究的一个领域，超出了本报告的范围。
所以，在英国，未来的重点是在临床实践和试验中使用这里提出的约束条件，以及高质量的前瞻性数据收集和剂量分析，以指导未来的必要修改。我们希望在英国使用一套统一的约束和分割方案将促进这些约束的高效和有效验证。
结论
已经达成了一项关于SABR剂量约束的国家协议。希望这种统一的方法将促进SABR在英国的标准化实施，并允许SABR研究之间进行有意义的毒性比较，并进一步完善限制条件。在英国开发的进一步SABR试验将旨在采纳这一共识。
