北京大学分子医学研究所心脏代谢分子医学北京市重点实验室的罗金才等应用MLVs和CLNs缺陷的原位胶质瘤小鼠模型构建靶向肿瘤递送的VEGF-C mRNA，评估MLVs-CLNs系统在脑肿瘤RT治疗中的免疫调节作用及临床应用前景，结果发表于2022年3月的《Cell Research》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Zhou C, et al. Cell Res. 2022 Jun;32(6):543-554. doi: 10.1038/s41422-022-00639-5. Epub 2022 Mar 17.】
放射治疗（RT）是一种胶质瘤、脑转移瘤等脑肿瘤的常规疗法。通过不可逆破坏肿瘤细胞DNA致使其凋亡。近年来的研究发现，放疗具有免疫调节功能，如通过激活CD8+T细胞增强抗肿瘤免疫效果，然而放疗诱导的抗肿瘤免疫的机制仍未阐明。过去很长时间认为，中枢神经系统缺乏经典的淋巴管，而近期发现脑膜淋巴管（MLVs）-颈淋巴结（CLNs）系统具有免疫调节作用。但MLVs-CLNs系统在RT治疗中的免疫调节作用及对疗效的影响尚不明确。北京大学分子医学研究所心脏代谢分子医学北京市重点实验室的罗金才等应用MLVs和CLNs缺陷的原位胶质瘤小鼠模型构建靶向肿瘤递送的VEGF-C mRNA，评估MLVs-CLNs系统在脑肿瘤RT治疗中的免疫调节作用及临床应用前景，结果发表于2022年3月的《Cell Research》在线。
作者首先采用MLVs和CLNs缺陷的原位胶质瘤小鼠模型评估MLVs-CLNs系统在脑肿瘤RT治疗中的免疫调节作用。随后，作者从CGGA数据库中筛选出特异性的淋巴管生成因子VEGF-C，确定其在脑肿瘤RT治疗中的增敏及免疫调节。最后，作者构建靶向肿瘤递送的VEGF-C mRNA，评估其放疗增敏、免疫调节功能及临床应用前景。
作者在接受RT治疗的MLVs和CLNs缺陷原位胶质瘤小鼠模型中发现，MLVs和CLNs的缺乏显著削弱RT的治疗效果，表现在肿瘤体积、小鼠生存期等方面。同时，MLVs和CLNs缺乏通过降低CD8+Ki67+T细胞、增加Foxp3+Treg细胞显著抑制RT的抗肿瘤免疫效果。此外，MLVs缺乏还抑制树突状细胞（DCs）的转运。随后，作者分析CGGA数据库中接受RT治疗患者的淋巴管生成因子表达情况，发现VEGF-C有高度的免疫相关性。进而在过表达VEGF-C的胶质瘤小鼠模型中，RT治疗的敏感性和免疫细胞浸润相应地提高，而CLNs缺乏抵消过表达VEGF-C的生物学作用。进一步分析其机制发现，VEGF-C靶向CCL21诱导MLVs中内皮细胞增殖及DCs募集，进而增强RT的治疗效果。
最后，作者在体外构建靶向肿瘤递送的VEGF-C mRNA，发现其通过诱导T细胞克隆、激活CD8+T细胞产生相关细胞因子，如TNFα、IFNγ、GZMB和IL2等，显著提高胶质瘤、脑转移瘤（肺癌来源）小鼠的RT治疗敏感性和免疫细胞浸润。
综上所述，MLVs-CLNs系统介导抗肿瘤免疫增强脑肿瘤RT治疗效果。此外，VEGF-C激活CCL21、靶向MLVs-CLNs系统增强RT诱导的抗肿瘤免疫，而VEGF-C mRNA的靶向递送显著增强脑肿瘤的RT治疗效果及抗肿瘤免疫。因此，作者认为，MLVs-CLNs系统在RT治疗及抗肿瘤免疫中具有重要作用，VEGF-C mRNA显示联合RT治疗脑肿瘤的临床前景。
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